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　　文章來源:中華腎臟病雜志。在糖尿病人群中糖尿病腎病（DN）發病率約為20%～40%，是糖尿病的主要并發癥和死亡原因。近年來隨著糖尿病患者人數的快速增長，DN 的發病率逐年上升，在一些國家或地區已經成為終末期腎病(ESRD)的首位原因。

　　DN早期主要的病理改變為腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜的增厚及系膜區細胞外基質(ECM)的進行性聚積；后期是腎小球、腎小管間質纖維化，最終導致蛋白尿和腎衰竭。DN 的發病機制復雜，其確切機制尚未明確，目前的研究結果提示代謝紊亂、血流動力學改變、炎性反應機制、細胞因子、氧化應激、遺傳因素、激肽系統及自噬等多種因素參與了DN的發病。現將近年來有關DN發病機制的最新研究成果綜述如下。

　　一.代謝紊亂

　　1.糖代謝紊亂：

　　⑴ 血糖：高血糖作為DN 最主要的致病因素，在DN發病的各個環節中起核心作用。近期的研究還表明，2型糖尿病患者波動性高血糖與DN發病相關，且比持續性高血糖危害更大。波動的葡萄糖濃度對腎小球系膜細胞的損傷以及促進細胞凋亡方面較恒定葡糖濃度更嚴重，是導致DN發生和發展的原因之一。

　　糖尿病患者血糖水平、糖化血紅蛋白水平和血糖波動指標均明顯與氧化應激狀態相關，所以，對糖尿病患者血糖的管理不僅要注重高血糖的控制，更要避免導致血糖波動的因素。

　　⑵ 糖基化終末產物的生成：糖基化終末產物(AGEs)是高糖狀態下葡萄糖和蛋白質、脂類及核酸等發生的一系列非酶性生化反應的產物。

　　李雪竹等研究發現，AGEs 使腎間質成纖維細胞單核細胞趨化蛋白1（MCP?1）mRNA 表達增加；上調G 蛋白耦聯受體、超氧化物歧化酶和基質Gla 蛋白表達，基質Gla 蛋白能和細胞整聯蛋白相互作用，促進基質細胞的變形、遷移和合成ECM；AGEs可下調核因子κB（NF?κB）抑制因子的表達，從而激活NF?κB，促進DN 的進展。

　　AGEs 與人腎小球系膜細胞（HMCs）共培養產生氧化應激，其機制可能為：下調二氫葉酸還原酶（DHFR）蛋白水平，影響四氫生物蝶呤（BH4）的生物補救合成途徑，導致BH4 減少從而加重DN 中的氧化應激；HMCs 中Ｏ2-水平、NADPH 氧化酶4（NOX4）均明顯增加，且Ｏ2-的水平與NOX4表達呈正相關，NOX4激活引起氧化應激，參與DN的發生與發展。

　　⑶ 多元醇代謝通路過度活化：醛糖還原酶（AR）是多元醇代謝通路的限速酶。生理情況下，AR對葡萄糖的親和力很低，多元醇代謝通路處于抑制狀態。

　　高血糖條件下，AR 以及多元醇代謝通路被激活，導致山梨醇蓄積于腎臟。由于細胞膜對山梨醇的通透性較差，其氧化生成的果糖又不易代謝，導致細胞內山梨醇和果糖聚積，滲透濃度明顯升高，導致細胞水腫。

　　此外，醛糖增多致細胞外基質的膠原成分非酶糖基化作用增強、膠原增加、膠原水合增加、細胞肌醇減少、基底膜增厚，進而干擾Na+ ?K+ ?ATP 酶活性，導致細胞代謝和功能損傷。

　　細胞實驗發現，AR在腎小球硬化過程中起一定作用，其基因參與了系膜細胞中轉化生長因子βl（TGF?βl）誘導Fibronectin 表達過程的調控，這一過程可能與蛋白激酶C 信號通路的活化和細胞外信號調節激酶信號通路的活化有關。

　　AR 還可導致小鼠腎組織纖維化，其中一部分是通過調控miR?200a/miR?141 對Fibronectin 和轉化生長因子β2 等促纖維化基因的沉默而實現的。醛糖還原酶基因缺失可顯著減緩DN的進展，抑制醛糖還原酶有助于DN的預防和治療。

　　2.脂代謝紊亂：

　　糖尿病患者除表現為糖代謝紊亂外，還常伴隨脂代謝紊亂，是DN 發生的重要危險因素之一，與慢性腎衰竭病情的進展密切相關。脂代謝紊亂越嚴重，DN 發生的概率越高。

　　DN 患者當血脂過高超過脂肪組織的儲存和分解代謝能力，可沉積在非脂肪組織，造成該組織或器官的損害。脂質在腎小球沉積，可**基底膜細胞增殖，ECM聚集；滲入腎小球的巨噬細胞和單核細胞吞噬脂質增多，形成泡沫細胞，進而加重腎小球硬化。

　　Yokoyama等發現，多不飽和脂肪酸飲食可通過減少脂質在腎臟的沉積，延緩糖尿病腎病的進展。血清游離脂肪酸（FFA）的改變可反應糖尿病脂代謝紊亂狀況，FFA增高在胰島素抵抗和DN 的發病機制中發揮重要作用，DN 患者FFA的變化提示早期腎小球基底膜損傷。動物實驗進一步證明，高脂血癥可以激活S100A8?TLR4 信號轉導通路，導致DN腎小球損傷。

　　3.肥胖：

　　肥胖尤其是腹型肥胖可通過DN 發病機制中的多種途徑，如糖代謝紊亂、脂質代謝異常、血壓升高等，導致DN 的發生發展，為DN 發生的***危險因素之一。

　　另外，腹部脂肪組織可以分泌一系列的脂肪細胞因子，其在調節神經內分泌系統、自主神經系統、生殖系統、免疫系統功能及維持體內能量平衡方面有著重要作用，這些細胞因子可以單獨或者相互作用，從而導致肥胖及其相關腎損傷的發生。

　　二.血流動力學改變

　　1. 血液流變性異常：DN 初期，高血糖使腎內血流動力學出現異常，腎小球高灌注、高壓力、高濾過，腎小球濾過率（GFR）增高。隨著高灌注狀態的加重，血管壁所受切變力增高，可使內皮損傷增生，基底膜增厚，同時血中**（IGF）、生長激素（GH）、胰高血糖素等升高，導致局部腎素?血管緊張素系統（RAS）活化、白蛋白尿及PKC、血管內皮生長因子（VEGF）等物質激活，進一步干擾血液流變性。

　　隨著DN病程進展，紅細胞變形性逐漸下降，聚集性呈現跨越式增高，結合DN 的病理生理特征，可以認為DN 多種發病機制在引發腎損傷的同時，也共同參與了DN血液流變性的演變。

　　2.高血壓：

　　高血壓作為一個***危險因素，與DN 的發生發展有密切關系，它可加重DN 患者的腎功能損害，使GFR進行性下降，兩者間形成惡性循環。

　　因此，一旦糖尿病合并高血壓，則高血糖和高血壓共同作用于腎臟，引發血流動力學異常，促進DN 的發生和發展。研究表明，在血糖水平相同的基礎上，不同血壓水平對尿白蛋白的排泄量有著顯著影響。

　　由此可見，在臨床治療過程中，在及時有效地控制血糖的同時，積極有效地控制血壓也至關重要。

　　三.激素作用

　　1.RAAS 系統：

　　腎素?血管緊張素?醛固酮系統（RAAS）是由腎素、血管緊張素原、血管緊張素轉換酶（ACE）、血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、血管緊張素Ⅲ（AngⅢ）、血管緊張素受體1型和2型、醛固酮及醛固酮合成酶等組成。

　　其中，AngII 是RAAS 的主要活性成分。RAAS直接參與調節液體容量、血壓以及對炎性反應和損傷的血管反應。DN時這一系統過度激活，通過多種途徑導致腎血管病變及腎間質纖維化。

　　AngII 可以通過減少足細胞硫酸肝素蛋白多糖的合成，破壞腎小球基底膜（GBM）陰離子屏障完整性；誘導足細胞骨架肌動蛋白的重排；增強胞質內Ca2+活性，導致足細胞去極化等，使腎小球通透性增加，介導蛋白尿的產生。

　　應用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑除可有效控制高血壓外，均可通過降低腎小球內壓和直接影響GBM 對大分子的通透性，具有不依賴于降低全身血壓的減少尿蛋白作用。

　　2.其他：

　　除RAAS外，許多激素如生長激素、甲狀旁腺激素、卵泡抑素等與DN 發生發展密切相關。研究表明，在控制不佳的Ⅰ型糖尿病，GH 高分泌狀態在DN 早期改變中發揮作用，腎小球足細胞是腎臟與DN發病機制直接相關的GH作用靶點。

　　甲狀旁腺激素相關蛋白可能參與了高糖誘導的肥大信號的產生，在這種情況下，AngII 介導了甲狀旁腺激素相關蛋白上調，這可能介導了TGF?β1和p27Kip1 的表達。關廣聚等[10]研究發現，卵泡抑素及激活素A表達失衡加速了DN的進行性發展。

　　四.炎性反應

　　目前DN 也被認為是一種由糖脂代謝紊亂引發的炎性反應性疾病。越來越多的證據表明，固有免疫反應激活與慢性炎性反應是DN 的一個公認的發病因素。炎性分子和細胞，協同其他機制促使炎性反應的發生，是DN持續發展的關鍵性因素。

　　1.炎性細胞：

　　①巨噬細胞：在DN的早期，腎臟內有巨噬細胞聚積，并且與腎損害程度呈明顯正相關，表明巨噬細胞可能在DN的發病中起促進作用。

　　Nagase等研究發現，巨噬細胞表型變化與DN 密切相關，糖尿病腎臟中唾液酸黏附素陽性巨噬細胞增加可能促進了DN 的進展。

　　②淋巴細胞：研究表明，與健康人及糖尿病患者比較，DN患者外周血T 淋巴細胞總數降低，CD4+細胞增多，CD8+細胞減少，CD4+/CD8+比值升高，提示機體T細胞數量及功能異常在DN的發生、發展中發揮著一定的作用。

　　2.炎性因子：

　　炎性因子種類眾多，與DN 相關的有C反應蛋白（CRP）、NF?κB、腫瘤壞死因子（TNF?α）、白細胞介素6（IL?6）、白細胞介素18（IL?18）、MCP?1、細胞間黏附分子等。

　　王海燕等發現，DN 患者血清CRP 明顯增高。CRP 可通過炎性反應導致機體的氧化應激直接引起腎小球內皮細胞損傷；增強單核細胞對腎血管內皮的黏附及浸潤。在慢性高血糖誘導的腎組織病變過程中，IL?18 作為一種前炎性因子在糖尿病進程中表達進行性增多，激活單核巨噬細胞，**炎性因子IL?6等的表達和釋放，增強局部炎性反應，通過多種途徑加速ECM 的沉積，加重DN的腎損傷。

　　五.細胞因子

　　1.轉化生長因子β：

　　在哺乳動物，TGF?β有3種異構體中，TGF?β1、TGF?β2 和TGF?β3，TGF?β在DN 患者的腎小球硬化、間質纖維化和細胞外基質堆積中起著核心作用，是DN發病機制中最重要的細胞因子。

　　研究表明，糖尿病患者腎小球系膜細胞及近端腎小管上皮細胞的TGF?β的表達及活性都增加。TGF?β通過TGF?β?絲裂原活化蛋白激酶38（P38MAPK）、TGF?β1?Smads、Wnt、Notch 等多種信號通路參與DN 的發生發展；TGF?β**使瞬時受體電位陽離子通道蛋白6(TRPC6)表達下調，可加速腎小球纖維化的發展。TGF?β還可誘導腎小管上皮?間充質轉化(EMT)，這些轉化而來的間充質細胞可表達成纖維細胞特異蛋白1，進而加重細胞外基質沉積，最終引發腎間質纖維化。

　　2.血管內皮生長因子：

　　又稱血管通透因子，通過改變內皮細胞結構與功能、增加腎小球毛細血管通透性、促進細胞外基質合成及腎臟肥大等機制參與DN 發生和發展。

　　研究發現，高血糖、機械張力、血管緊張素Ⅱ、TGF?β及氧化應激等均能導致腎小球系膜細胞表達VEGF增加。

　　動物實驗表明，在糖尿病大鼠的腎臟中，VEGF 及其受體mRNA 的表達明顯增多，表明VEGF 可能促進了DN 早期腎小球對白蛋白通透性的增加。

　　3.結締組織生長因子（CTGF）：

　　CTGF 為致纖維化因子，研究顯示其可在糖尿病腎臟系膜細胞、足細胞、腎間質細胞中表達增加。CTGF可誘導人系膜細胞細胞周期素依賴激酶抑制劑的合成，從而阻止細胞周期由G1 期進入S期。

　　當細胞周期停滯在G1期，即可發生細胞肥大，導致DN 腎臟肥大。CTGF 不僅促進ECM 合成的增加和沉積，而且還影響ECM的降解，參與腎小球硬化和腎小管間質纖維化的進展。綜上所述，CTGF通過促進細胞有絲分裂，調節ECM的合成與降解，調節細胞周期的限制點等環節參與DN的發生和發展。

　　4.**：

　　IGF?1 主要促進腸和腎臟的生長，但此種作用有時會產生對人體有害的作用。當腎小球受到高血糖環境損傷后，IGF?1以自分泌方式在腎臟中合成增加，對這一損傷進行修復。

　　IGF?1在高糖環境下顯著增加系膜細胞對葡萄糖的攝取，促進系膜細胞的增殖，同時導致腎小球濾過率和腎小球血漿流量增加，并引起腎臟肥大，進一步加重了DN 早期的腎小球內高灌注、高壓力、高濾過現象，誘發并促進腎臟損傷。

　　5.成纖維細胞生長因子2(FGF2)：

　　FGF2是一種具有顯著促增殖、促分化作用的細胞因子，其生物學功能的發揮由纖維細胞生長因子受體(FGFR)介導完成，FGF2?FGFR信號通路在多種組織細胞向成纖維細胞的轉分化過程中都發揮了重要作用。

　　由于腎小管上皮細胞能夠生成FGF2，同時其細胞表面又廣泛存在FGFR，許多研究證實FGF2?FGFR信號通路在腎小管上皮細胞EMT中也扮演著重要角色[24]。FGF2 抑制劑Klotho 對FGF2 誘導腎小管上皮細胞EMT的抑制作用可能正是通過調控FGF2?FGFR信號通路的活性而實現的。

　　六.蛋白激酶

　　1.蛋白激酶C（PKC）：

　　蛋白激酶C 在機體的細胞、組織和器官中分布廣泛，其中PKCα、PKCβⅠ是PKC 家族中經典型PKC的亞型，參與細胞增殖、分化、凋亡、血管生成等多種信號傳導過程。

　　血流動力學變化、糖代謝異常對早期DN 的發生非常重要，兩者都可以誘導PKC 的表達。早期DN腎血流動力學改變，系膜細胞受牽拉增加PKCβⅠ表達，PKCβⅠ產生增多后促進TGF?β1 表達，導致腎小球纖維化及腎臟體積增大。

　　高糖環境首先促進腎小管AngⅡ的表達，然后通過激活PKCα而促進VEGF分泌，而過度分泌的VEGF作用于內皮細胞改變腎小球血管通透性，加速腎小球損傷，導致蛋白尿產生。

　　研究表明，PKC?β抑制劑LY333531 能通過抑制糖尿病腎臟NADPH 氧化酶的活化與表達，及促進Cu?SOD、Zn?SOD 的表達而恢復SOD 活性，以減少早期糖尿病腎臟的氧化損傷，從而發揮其保護腎臟作用。

　　2.Akt：

　　Akt又稱蛋白激酶B（PKB)，是一種絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶，在細胞存活和凋亡中起重要作用。Akt在DN大鼠腎組織高表達，且通過調控基質金屬蛋白酶9（MMP?9）及組織金屬蛋白酶抑制物1（TIMP?1）表達的變化，使得MMP?9/TIMP?1平衡紊亂，ECM降解受到抑制，從而促進了DN的發生。

　　研究表明，DN時高糖誘導Akt表達增加，一方面經Akt?糖原合成酶激酶3β（GSK?3β）途徑使腎小管上皮細胞Snail1蛋白水平上調，另一方面Akt使TGF?β1表達增加，兩方面同時加速腎小管上皮細胞轉分化過程，導致腎纖維化，從而促進了DN的進展。

　　3.絲裂原活化蛋白激酶38（p38MAPK）：

　　在各種**作用下，p38MAPK 的酪氨酸及蘇氨酸殘基發生雙磷酸化激活，而后p38MAPK 由細胞質進入細胞核而發揮效應。研究表明，在糖尿病患者腎組織中磷酸化p38MAPK 表達明顯升高。

　　在高糖**下，p38MAPK 信號通路介導腎組織TGFβ1的表達增加，骨形成蛋白7 (BMP?7)表達下調、MMP?9、TIMP?1 mRNA 表達改變，共同加速DN 腎纖維化進程，參與DN的進展。

　　4.雷帕霉素靶蛋白（mTOR）：

　　mTOR是一種絲氨酸、蘇氨酸激酶，是DN發病機制方面的一個關鍵因素，是細胞生長、肥大信號通路、胰島素信號通路、炎性反應通路中一個重要的效應蛋白。

　　其中，小管硬化復合物（TSC）?mTOR信號轉導通路過度活化在糖尿病肥胖、胰島B 細胞功能衰竭、胰島素抵抗及DN發生發展中起重要作用。

　　雷帕霉素與細胞FK506結合蛋白特異性結合后阻斷mTOR，減輕DN大鼠尿蛋白，保護及修復DN大鼠足細胞病變，且療效與劑量呈正相關。

　　七.氧化應激

　　1.活性氧集簇(ROS)：

　　DN的發生和發展與氧化應激密切相關，ROS 是有氧代謝的活性產物，主要由線粒體產生，介導氧化應激反應。

　　高糖誘導產生過多的ROS，超過了機體對其的清除能力，導致糖尿病患者氧化應激增強。超氧化物歧化酶（SOD）在體內自由基的清除和抗氧化機制中發揮重要作用，Kamel等研究表明，1型糖尿病受試者SOD1 等位基因變異與DN 的流行相關，并伴隨微量白蛋白尿的發生和腎小球濾過率的下降。

　　2.內質網應激(ERS)：

　　缺氧、缺血、Ca2+穩態失衡、錯誤折疊蛋白的積聚等都可干擾內質網正常生理功能，這種亞細胞器病理狀態稱為內質網應激。ERS 所導致的糖尿病腎損害過程中，ERS 被誘導并可能通過激活凋亡途徑Caspase-12，激活轉錄因子GADDl53、CHOP，引起腎臟細胞丟失過多，在DN的發病機制中發揮重要作用。

　　3.線粒體損傷：

　　在高糖誘導下，腎臟細胞發生線粒體損傷，其介導的細胞損傷及凋亡等與DN的發生發展息息相關。研究表明，高糖可誘導線粒體形態發生動力學改變以及細胞氧化損傷，可引起腎小管的萎縮和損傷，進而引發細胞凋亡，促進DN 的發生發展。在高糖誘導下，線粒體ROS 積聚對腎小球系膜細胞、血管內皮細胞及足細胞等均造成氧化損傷，引起腎小球的纖維化，并最終導致腎小球硬化。

　　八.遺傳因素

　　DN 是一種多基因遺傳病，具有確定的遺傳傾向，有很明顯的種族差異及家族聚集性，且DN并不發生于所有的糖尿病患者。目前已經發現的全基因組連鎖分析表明染色體3q、6p、7p、7q、10q、18q、19q 和22q 與DN 顯著連鎖。

　　Wessman等首次發現染色體22q11與Ⅰ型糖尿病腎病存在顯著性連鎖。Mooyaart 等[34]發現16 個基因（含21個變異位點）與DN發病有顯著關聯。

　　這些基因及位點主要包括：參與RAAS 的血管緊張素轉化酶（ACE）基因(rs179975)、血管緊張素受體1（AGTR1）基因（rs5186)）、血管緊張素原（AGT）基因（rs699）；參與糖代謝多元醇通路的醛糖還原酶1B1（AKR1B1）基因（CA 重復和rs759853）；參與脂代謝通路的載脂蛋白C1（POC1）基因（rs4420638）和載脂蛋白E（APOE）基因（E2、E3 和E4）；參與炎癥反應的血管內皮生長因子A（VEGFA）基因（rs833061）；**（EPO）基因（rs1617640）和CC 亞族趨化因子5（CCR5）基因（rs1799987）；參與氧化應激反應的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARG）基因（rs1801282）、結合珠蛋白（HP）基因（1/2）UNCI3B 基因（rs13293564）和一氧化氮合酶3（NOS3）基因（rs31388808 和rs2070744）。其中，ACE基因與DN的關聯研究最多，也最深入。

　　九.自噬

　　細胞中溶酶體蛋白的降解途徑包括自噬途徑和蛋白酶體途徑，其中自噬在清除過度表達或已損害的蛋白，維持細胞的完整性和細胞內穩態起著極其重要的作用。

　　DN時蛋白質降解途徑，尤其是自噬途徑明顯下調，同時腎臟細胞凋亡增多，細胞自噬對凋亡細胞及其產物的清除不足，引起損傷蛋白在腎組織的積聚， 導致組織損傷和炎性反應，介導了DN的發生發展。

　　總之，引起DN的原因是多方面的，包括代謝紊亂、血流動力學異常、炎性反應、氧化應激等多種因素，涉及許多信號傳導通路。他們通過各自作用以及相互交叉作用共同導致DN的發生和發展。

　　近期眾多學者對DN發病機制進行了大量研究，主要集中在代謝因素、炎性反應、細胞因子和蛋白激酶方面。我們認為，對于DN發病機制的研究，在遺傳因素、環境因素以及精神心理因素方面有著廣闊的前景，必將成為研究的熱點。對DN發病機制的進一步深入研究，將對尋找本病有效的防止方法具有重要而深遠的意義。