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　　在美國腎病學會(ASN)主辦的腎病周年會上報告的一項Ⅲ期臨床試驗顯示，甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)可降低2型糖尿病伴4期慢性腎病患者終末期腎病(ESRD)風險，但也同時增加心血管疾病死亡、心衰事件、非致命性心梗以及非致命性卒中發生率，因此導致這項研究被提前終止。

　　該試驗結果同時在線發表在11月9日的《新英格蘭醫學雜志》上(doi:10.1056/NEJMoa1306033)。

　　甲基巴多索隆被認為是一種最有效的抗氧化基因轉錄因子活化劑。早期研究顯示，它可提高糖尿病相關腎病患者估算的腎小球濾過率(eGFR)，但同時也增加蛋白尿發生率和導致意外體重下降。

　　為評估甲基巴多索隆長期治療能否將eGFR獲益轉化為減緩ESRD進展，荷蘭格羅寧根大學Dick de Zeeuw醫生及其同事開展了這項雙盲BEACON試驗(甲基巴多索隆用于2型糖尿病伴慢性腎病患者評價：腎臟事件發生率)。該試驗納入了來自美國、歐洲、澳大利亞、加拿大、以色列和墨西哥的患者，因而包括了不同年齡、種族/民族和居住地的患者。心血管疾病以及糖尿病視網膜病變和神經病變是常見共病。

　　2,185例受試者為2型糖尿病伴中至重度慢性腎病患者，基線eGFR為15~30 mL/min/1.73 m2 體表面積。他們被隨機分組，分別接受每日1次甲基巴多索隆20mg(1,088例)或相應的安慰劑(1,097例)治療，并根據醫囑接受傳統基礎治療，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑、胰島素或其他降糖藥物以及適當的心血管藥物。甲基巴多索隆中位暴露時間為7個月，安慰劑為8個月，中位隨訪時間均為9個月。

　　結果顯示，與安慰劑相比，甲基巴多索隆可顯著改善eGFR，且治療組患者較少發展為ESRD。但因治療組患者較多發生CV事件，BEACON試驗被提前終止。試驗時間“縮短”限制了該試驗判定甲基巴多索隆真實作用的統計功效，僅為預計的40%。

　　主要復合終點指標為進展為ESRD或心血管死亡，兩組均為6%。但治療組CV死亡病例(27例)顯著高于安慰劑組(19例)，風險比(HR)為1.44。特別是治療組中有96例出現心衰(HF)事件，而安慰劑組僅為55例。此外，治療組因心衰事件需要住院治療或導致死亡的嚴重患者比例也顯著高于安慰劑組。

　　同樣，治療組非致命性心梗、非致命性卒中、HF住院治療或CV死亡復合結局患者也顯著高于安慰劑組。雖未達到統計學顯著水平，但治療組全因死亡病例(44例)也高于安慰劑組(31例) (HR，1.47；P =0.10)。

　　與安慰劑相比，甲基巴多索隆還使患者血壓和心律升高， B型鈉尿肽水平提高，蛋白尿發生率增加，并導致較多意外體重下降。研究者未能確定身體脂肪、細胞 (骨骼肌) 內液或細胞(間質)外液是否減少。血清白蛋白和血紅蛋白水平同時下降，表明體液潴留導致了血液稀釋。

　　研究者推測，血壓和心律升高可能構成了導致風險人群出現HF的強大復合因素，而B型鈉尿肽水平提高與左心室壁應力增加相一致。研究者試圖確定與甲基巴多索隆導致HF相關的患者特征，但未能如愿。

　　BEACON試驗由Reata制藥公司資助。de Zeeuw醫生報告與AbbVie、安斯泰來、Chemocentryx、強生和Reata存在利益關系，其同事報告與多家業內公司存在利益關系。

　　隨刊述評：當心糖尿病腎病患者蛋白尿

　　華盛頓大學腎病研究所和腎病科的Jonathan Himmelfarb 醫生和Katherine R.Tuttle醫生稱，BEACON研究顯示，與甲基巴多索隆相關的不良事件包括過多的HF和心血管事件，以及高血壓、高心律、蛋白尿、GI癥狀和肌肉相關癥狀發生率增加。

　　他們指出，作者推測體液潴留、后負荷增加和高心律促使心衰，但心衰也可能是甲基巴多索隆對心臟的直接毒性作用所致。

　　他們強調，無論如何，對于任何增加蛋白尿而非減少蛋白尿的糖尿病腎病治療藥物都應特別小心(N. Engl. J. Med. 2013 Nov. 9 [doi:10.1056/NEJMe1313104])。

　　Himmelfarb醫生報告與雅培實驗室存在利益關系；Tuttle醫生還就職于斯波坎兒童醫院和普羅維登斯圣心醫學中心，她報告與禮來公司存在關系。