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　　疾病概述

　　尿調節素相關腎病也稱尿調節素貯積病，為編碼尿調節素（Tamm-Horsfall蛋白）的UMOD基因突變致病，臨床表現為家族性青少年高尿酸血癥腎病1型(FJHN1)以及腎髓質囊性病2型(MCKD2)。

　　早期的幾項對于FJHN1和MCKD2患病家系的基因連鎖分析表明，二者的候選致病基因區域在染色體16p11-13存在重疊。2002年，Hart等對3個FJHN家系及1個MCKD2家系進行了基因組掃描，在4個家系中分別確定了UMOD基因的3個錯義突變與1個框內缺失與疾病存在共分離現象，從而證實了FJHN及MCKD2屬于同一基因突變致病。

　　此后，越來越多的UMOD基因致病突變位點被發現。Bleyer等在2010年將其統一命名為尿調節素相關腎病。目前全球范圍內無該病的發病率統計。

　　2012年澳大利亞1項流行病學調查表明，其發病率約在1.7/百萬人口，在腎臟替代治療的患者中每1000人約有1例腎衰竭原因為UMOD相關腎病，屬罕見的遺傳性間質性腎病之一。

　　分子遺傳學及發病機制人UMOD基因定位于16號染色體12.3區域(16p12.3)，編碼尿調節素。它由640個氨基酸組成，富含（48個）半胱氨酸殘基，且半胱氨酸在維持蛋白的正常三維結構及功能上非常重要。

　　尿調節素主要由腎小管髓袢升支(TAL)與遠曲小管起始段的上皮細胞合成并分泌至尿液中，健康人每天分泌約20～70mg，是正常尿液中含量最多的蛋白質。該蛋白的生理功能并不明確，但小鼠敲除UMOD基因后，尿濃縮能力下降，尿路感染及腎結石的發病率升高。

　　而新近研究表明，UMOD基因的多態性與血壓、腎小球濾過率及ESRD的風險具有顯著的相關性。2010年的1項全基因組關聯分析（GWAS）研究表明，UMOD基因啟動子區的rs13333226位點單核苷酸多態性與血壓具有顯著的相關性，攜帶G等位片段的人群高血壓及腎功能異常的發生率較低。

　　我國北京大學的研究同樣表明，rs13333226位點單核苷酸多態性與腎臟對鈉的重吸收及舒張壓顯著相關。有報道在正常人群中，UMOD基因rs12917707位點多態性與終末期腎臟病的風險相關（OR＝0.91，P＝0.008）。

　　在2型糖尿病患者中進行的研究發現，UMOD基因rs12917707位點多態性與eGFR水平顯著相關，與普通人群中得到的結果一致。UMOD基因共有11個外顯子，目前有超過60個致病突變已被確定，見表1，幾乎全部是錯義突變，突變位點大多數位于4、5、8號外顯子，絕大多數的突變發生在外顯子4。

　　致病突變具有以下特征：（1）大約2/3的致病突變導致1個半胱氨酸殘基發生變化（產生或替代）；（2）超過1個氨基酸改變的突變均是致病突變；（3）導致明顯的氨基酸殘基大小和極性變化。

　　致病突變可導致合成后的多肽鏈失去正確的折疊能力，破壞尿調節素從內質網中正常的轉運，異常的尿調節素沉積在內質網，阻止了正常的尿調節素的合成，導致蛋白正常功能的喪失；異常沉積的尿調節素同時還導致了腎小管細胞的加速凋亡及隨之而來的腎單位的喪失及緩慢進展的腎衰竭。

　　近年來，亞洲不斷有新的患病家系報道，日本、韓國均報道了有異于以往歐美報道的突變外顯子或突變位點。國內報道的UMOD基因突變位于9號外顯子，編碼尿調節素蛋白GPI錨定片段，提示該基因突變位點可能受人種及地域的影響。

　　我們研究小組在2012年10月發現1個經臨床診斷為中國漢族FJHN1家系，共4代19例成員，相關的基因篩查正在進行。三、臨床表現常染色體顯性遺傳，部分女性患者高尿酸血癥及痛風的發生率較低，進展至ESRD的年齡較男性偏晚，原因不明。

　　血尿酸升高及痛風發作。大部分患者在兒童及青少年期就可出現高尿酸血癥，男性患者更為顯著。造成高尿酸血癥的原因是尿尿酸排泄減少。患者的尿尿酸分級排泄率可減少5%。約45%的患者出現痛風，男性青少年患者多見，發病年齡從8歲至38歲不等。

　　腎功能進展后，痛風癥狀加劇，發作更為頻繁，如無適當治療，痛風石和致殘性關節炎常常發生。部分患者還可出現輕度尿濃縮障礙，導致兒童時期可出現不典型的遺尿。緩慢進展的慢性小管間質性腎病，最終發展為ESRD。

　　患者常在10～40歲出現無癥狀的血肌酐升高，多在40～70歲進展至ESRD。癥狀包括納差、惡心、乏力等。家族間和家族內受累個體間進展至ESRD的年齡并不一致。1個已報道的家系中3例患者在46～50歲進展至ESRD，而另外2個患者在56歲及63歲尚不需要透析治療。

　　實驗室檢查：

　　（1）大多數患者有高尿酸血癥（>6mg/dl），血尿酸較同年齡和同性別的正常個體高。尿尿酸的分級排泄率通常降低，成人男性常低于正常值的5%，成人女性常低于正常值的6%，該指標在兒童時期血尿酸正常時即可測得。

　　（2）尿檢正常或輕度異常。血尿少見，蛋白尿常小于1g/24h。

　　（3）隨病情發展，血肌酐及腎小球濾過率逐漸向慢性腎功能不全演變。

　　（4）超聲：疾病進展為ESRD之前腎臟大小正常，進展至ESRD的患者腎臟可變小，可見皮髓質交界處或髓質囊腫但對診斷無特異性。

　　（5）腎臟活檢病理：慢性間質性腎炎，伴局灶性小管萎縮和間質纖維化，偶伴有淋巴細胞浸潤。腎小管基底膜崩解，在遠端小管和**管出現小的髓質囊腫。

　　特異性免疫染色可見腎小管剖面尿調節素蛋白異常聚積導致小管擴張甚至呈囊性改變，高倍鏡下，蛋白的免疫染色向細胞內擴散，導致小管形態的異常。由于病理表現缺乏特異性，易誤診為局灶性硬化性腎小球腎炎。

　　我們對FJHN1家系中1例24歲男性患者行腎穿刺活檢，病理提示輕度的小管間質病變，伴局灶性小管萎縮和間質纖維化。符合文獻報道的非特異性病理表現。

　　診斷：

　　依據常染色體顯性遺傳特征，高尿酸血癥和痛風，慢性進展性腎間質損害最終導致ESRD的典型臨床表現，可初步診斷患者存在遺傳性間質性腎病。確診需進一步檢測患者是否存在UMOD致病突變。

　　診斷中需注意：

　　家族史的詳細篩查對于判斷遺傳方式及進一步明確診斷意義重大。

　　不推薦常規對疑似診斷患者行腎穿刺活檢，應首選分子遺傳學鑒定。

　　對于具典型臨床表現的患者，在家族史明確存在高尿酸血癥、痛風、慢性腎衰竭的情況下，應考慮此病并行分子遺傳學檢查。

　　超聲發現腎髓質的囊腫不應作為確診的依據，相當部分的髓質囊性病患者髓質并不存在囊腫或是囊腫小至無法測出。我們小組發現的家系中，前3代均有發病，有6例成員（男:女＝4:2）有明確的高尿酸血癥、痛風及進展性腎功能不全，1例患者已行腎移植治療，符合FJHN1的臨床表現。

　　鑒別診斷：

　　首先排除ADPKD，根據家族史及腎臟超聲檢查不難排除。其次考慮進一步排除MCKD1及家族性青少年高尿酸血癥腎病2型(FJHN2)，前者連鎖于染色體1q21，患者表現為CKD緩慢進展及微量的蛋白尿，也可伴有痛風及血尿酸升高，但痛風癥狀多數出現在CKD3期或3期以后；后者因REN基因突變所致，表現與尿調節素相關腎病癥狀類似，表現為早發的痛風和慢性進展性腎衰竭，但患者在幼年時可表現有再生障礙性貧血及輕度高血鉀和低血壓。

　　其他形式的遺傳性腎小球腎炎：如Alport綜合征、Fabry病等均有特征性的遺傳方式、臨床表現和家族史可供鑒別。

　　治療及預后治療：

　　高尿酸血癥及痛風的處理：

　　急性痛風可口服糖皮質激素及秋水仙堿。口服別嘌醇可用于控制血尿酸，阻止痛風發作，必要時可終生使用。對別嘌醇過敏者，可口服非布索坦（febuxostat）降尿酸治療。

　　延緩腎功能進展的治療：

　　尚無有效的延緩UMOD相關腎病患者腎功能進展的措施。Pirson等回顧分析了別嘌醇治療20例髓質囊性病患者（大多數為尿調節素相關腎病）至少4年，其中13例患者治療7～23年，未明顯延緩腎功能進展。

　　Fairbanks等報道，21例患者在接受平均為期14.5年的別嘌醇治療中腎功保持穩定。但在大多數已經報道的家系的治療中，別嘌醇未能延緩腎功能的持續進展。

　　有研究證明，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）能夠減少尿調節素的產生，可能存在治療作用，氯沙坦因為本身存在降低尿酸生成的效果可作為首選。疾病進展至ESRD后，可行腎臟替代治療，腎移植后無復發。

　　確診患者應避免加速腎功能進展及痛風誘因：如容量減低和脫水、高蛋白及海鮮食物的大量攝入及應用可能造成腎損害的藥物。

　　至少每年監測1次腎功能及血尿酸水平，ESRD期患者應適當增加監測頻率。我們對家系中尚未進展至ESRD期但痛風反復發作的患者給予長期口服別嘌醇治療，患者的痛風發作頻率明顯減少，但該治療對于腎功能進展的效果需要更長期的觀察及隨訪。

　　預后：

　　盡管使用積極的對癥治療，大部分患者在40～70歲進展至ESRD。更為有效的對癥治療甚至基因治療值得進一步探討。

　　小結

　　尿調節素相關腎病屬于常染色體顯性遺傳性間質性腎病的一種，以高尿酸血癥、痛風、慢性進展性腎間質損害最終導致ESRD為主要臨床表現。

　　病因是UMOD基因突變造成異常的尿調節素沉積在腎小管髓袢升支粗段細胞的內質網，導致尿調節素正常功能的喪失以及腎小管細胞的加速凋亡。

　　確診需行分子遺傳學檢查。目前尚無很好的延緩腎功能進展的治療措施。隨著醫學科學的發展及人們對于疾病認識的深入，相信不久的將來，對于該病的治療定會出現長足的進步。

來源：中華腎臟病雜志