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病例資料

患者，女，70歲，因“體檢發現肺部腫物20多天”于2022-05-30入院。患者20多天前于當地醫院體檢時，查胸部CT發現右肺上葉腫物。入院后，完善相關檢查。2022-05-31顱腦MR1示：兩側半卵圓中心多發缺血灶。左側枕葉細小強化結節，考慮轉移。2022-06-01胸部+上腹部增強CT示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為2.7cm×2.8cm,有分葉及毛刺征，首先考慮周圍型肺癌，圖1。2022-06-10CT引導下肺穿刺病理示：（右肺腫塊穿刺）腺癌，圖2。基因檢測示：EGFR Ex19缺失突變。未見ALK/ROSI突變。腫瘤標志物、全身骨顯像、心超、肺功能均未見明顯異常。初步診斷：右肺上葉腺癌，周圍型，腦轉移，cT1cNOM1b,NA期,EGFR Ex19缺失突變。

圖1.胸部CT右肺上葉后段周圍型肺癌

圖2.肺穿刺病理：HE染色組織學形態示腺癌。

診療經過第一次MDT組討論：肺癌腦轉移，初次如何治療？

影像科：右肺上葉后段占位灶，最大徑為2.7cm×2.8cm,有分葉及毛刺征，邊界尚清晰，增強后病灶內有較明顯的不均性，首先考慮周圍型肺癌：左側枕葉細小強化結節，結合病史，考慮轉移的可能性大。影像分期：T1N0M1。

病理科：本例穿刺病理顯示纖維組織內有少量的條索狀，腺管狀癌組織，形態符合腺癌。

胸外科：目前診斷考慮為右上肺腺癌，伴腦部轉移，分期為VA期，屬于晚期，暫無手術指征，應首先考慮全身治療。

腫瘤內科：晚期肺腺癌，無癥狀腦孤立轉移，驅動基因EGFR敏感突變，在治療的選擇上國內外指南均推薦一線使用EGFR-TKI靶向治療，一、二、三代EGFR-TKI都是I類證據推薦，但是三代奧希替尼是優先推薦的，特別是對于腦轉移的患者。據研究，第一代/第二代EGFR-TKI的腦脊液穿透率最多為5%。相比之下，APOLLO研究的結果顯示，奧希替尼的腦脊液穿透率為31.7%。在Ⅲ期FLAURA試驗中，將奧希替尼與一代靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼)作比較用于一線治療EGFR Ex19缺失和Ex21L858R突變的患者。對于CNS轉移的患者，奧希替尼組的中位PFS明顯延長，分別為15.2mvs9.6m。

放療科：患者有EGFR敏感突變腦轉移肺腺癌，EGFR突變型肺癌較EGFR野生型容易出現顱內轉移，風險高3-5倍左右。因此，目前，EGFR敏感突變或ALK-EML4融合陽性被認為是非小細胞肺癌患者腦轉移發生風險增加的重要因素；目前雖然有腦轉移，但是暫時沒有腦轉移引起的臨床癥狀，比如頭暈、頭痛、嘔吐等，建議給予入腦濃度高的EGFR三代TKI藥物進行治療，觀察腦轉移臨床癥狀變化，治療過程中若有不良癥狀新發，則盡早進行放療。

GPA(the Craded Prognostic Assessment)腦轉移性腫瘤預后評估系統是目前最優的評價腦轉移患者預后的預測工具。分子靶向藥物被廣泛使用后，基于分子標記的GPA系統(DS-GPA)也逐漸盛行。該患者的DS-GPA評分為3分，屬于預后相對較好的肺癌腦轉移患者，根據以往的回顧性試驗研究數據，其中位生存時間為26,5個月。

治療情況

患者于2022-06-19起接受奧希替尼80mgQD治療。2022-07-16復查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cm×1.4cm,有分葉及毛刺征，較前2022-06-01CT縮小。療效評價為PR。2022-12-12復查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cm×0.6cm,有分葉及毛刺征，較前2022-07-16CT縮小。療效評價為PR。2023-03-17復查胸部CT提示：右肺上葉后段占位灶，最大徑為1.7cm×0.6cm,有分葉及毛刺征，較前2022-12-12CT大致相仿，圖3。療效評價為PR。2023-03-17復查顱腦MRL:原左側枕葉小結節狀強化，此次不明顯，建議復查。腫瘤標志物、支氣管鏡、全身骨顯像、心超、肺功能均未見明顯異常。

圖3.胸部CT示右肺上葉后段病灶縮小

第二次MDT討論：患者肺癌腦轉移，靶向治療持續緩解，是否需要局部治療？

胸外科：經過三代靶向藥物治療，患者取得了令人滿意的疾病控制效果。右上肺病灶縮小明顯，顱內病灶基本消失。在全身治療取得良好療效的情況下，可考慮加用局部治療，進一步改善患者的疾病狀況；同時，最近的復查結果提示肺部病灶相較前片未再見縮小，提示殘余部分病灶對三代靶向藥物的敏感性已不高。在這種情況下，建議對肺部病灶進行局部治療以提高疾病控制率。對于晚期患者，放療一般作為局部治療的首選。但是，該患者不同于一般的晚期患者。首先，患者初始時就處于寡轉移狀態，僅有1枚腦部轉移病灶，肺部原發病灶分期為T1N0;在接受全身治療之后，不僅肺部原發病灶明顯縮小，而且腦部轉移病灶在MRI圖像上已基本消失，均提示疾病控制良好。根據一項多中心回顧性研究的結果，同時接受了肺部原發病灶切除及腦部轉移病灶切除的患者術后1年生存率為56%，2年生存率為28%，5年生存率為11%；提示預后良好的因素為肺部腫瘤直徑小、無淋巴結轉移、行完整肺葉切除、病理類型為腺癌。ACCP指南也認為在寡轉移狀態下的NSCLC合并腦轉移的患者中，對于N分期為0-1且全身無其他轉移病灶、肺部原發病灶可被徹底切除的患者，手術治療對生存期有一定的獲益。另外也有文獻提示，年齡較小、KPS評分高、除了顱內轉移外無其他部位轉移，原發病灶控制良好的腦寡轉移癌NSCLC患者，積極接受原發病灶的手術治療是有益的。該患者符合所有的預后良好因素，預計能夠從根治性肺葉切除手術中獲益。在這一情況下，考慮到患者的一般情況尚可，心肺功能可耐受，顱內病灶影像學已完全消失，肺部病灶除放療外亦可考慮采用根治性手術的方式，徹底切除右上肺葉病灶。手術方式可選擇全麻胸腔鏡下右肺上葉切除術+肺門縱隔淋巴結清掃術。

腫瘤內科：患者的奧希替尼的治療效果佳，特別是腦部孤立病灶在影像學上已經消失了。對于肺癌寡轉移的治療，局部治療很重要。考慮這例患者的特點是原發病灶小，原發疾病分期早，轉移病灶也是孤立的，目前的轉移病灶影像消失，建議原發病灶加局部治療。

放療科：對于EGFR敏感突變的晚期肺癌患者，EGFR-TKI的全身治療是最主要的，但是藥物治療總有一天會出現耐藥進展。因此，可以對TKI治療期間出現進展的患者進行局部放療，放療也可以作為EGFR-TKI治療的輔助手段。該患者目前處于后者階段，即用于TKI治療后尚未發生疾病進展但又未能獲得完全緩解。

治療情況

患者于2023-04-13行胸腔鏡下右肺上葉切除術+肺門縱隔淋巴結清掃術。右上肺癌腦轉移靶向治療后術后常規病理示：①（右上）肺結節型（瘤體直徑約為1.7cm)浸潤性腺癌（腺泡為主型，局灶貼壁及乳頭狀生長，中分化），局灶見中分化鱗狀細胞癌成分(所占比例<5%)，侵及肺內支氣管軟骨，累犯大血管壁伴脈管瘤栓形成，癌周纖維組織增生、膠原化伴炎癥細胞浸潤（符合靶向治療后改變）。②（第2/4組）4只、（第7組）6只、（第10組)5只、（第11組）4只，（第12組）2只淋巴結慢性炎伴結內炭末沉著，圖4。術后診斷：右肺上葉腺癌，腦孤立轉移，ypTIbNOM1b,VA期，EGFR ExI9缺失突變。

圖4.術后病理中分化腺癌

第三次MDT討論：該患者手術后如何治療？

病理科：本例肺癌根治標本圖像為非小細胞肺癌，主要成分為中分化腺癌，呈現典型的腺管狀及少量乳頭狀結構形態。但是小區可見少量的鱗狀細胞癌成分，兩者分界明顯，具有碰撞瘤的特點，而不是形態上的過渡。由于鱗癌成分<10%，根據WHO肺癌分類的定義（第四版）不足以診斷腺鱗，診斷為腺癌伴少量鱗狀細胞癌成分更為合適。此外，該病例切片中還可見肺內厚壁血管的侵犯，所以盡管其分化程度較好，但仍然具有較強的侵襲性，這種表現與腺鱗癌的生物學行為特征類似。后續應積極治療、隨訪，謹防早期復發。

腫瘤內科：患者術后的分期早。術后評估腦部病灶仍然控制佳，處于消失狀態，可繼續進行奧希替尼洽療，腦部局部治療可以等待后續觀察再定。

治療情況

患者術后繼續服用奧希替尼80gQD治療，并定期隨訪。2024年10月復查時，患者的疾病未有進展。

總結

該病例的主要亮點在于該患者在服用三代靶向藥，肺部原發病灶及腦內寡轉移病灶均獲得了良好控制的情況下，經過MDT討論后，對肺部原發病灶進行了根治性手術切除。伴寡轉移的NSCLC.患者，何時適合接受外科干預，一直是討論的熱點。目前的NCCN指南中僅提到了在經過了全身治療且疾病得到良好控制的情況下，對寡轉移病灶進行局部治療能夠使患者獲益，但未明確指出對原發病灶該如何處理。目前，針對寡轉移病灶手術切除的研究較多，而在同一情況下涉及原發病灶手術切除的文獻報道明顯更少。腦部是NSCLC患者最常見的遠處轉移部位，約20%的患者在病程中會出現腦轉移。相對于其余部位，腦轉移的NSCLC患者的預后總體較差，因此，外科介入需要更為慎重；僅對于部分預后較好的腦轉移患者，手術切除可能使患者獲益。