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    腎病綜合征以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫為臨床特征，可分為原發性、繼發性和先天性3 種類型。原發性腎病綜合征占小兒時期腎病綜合征總數的90% 以上，是兒童最常見的腎小球疾病。

    國外報道兒童原發性腎病綜合征年發病率為1-3/10 萬人口，患病率為16/10萬人口。糖皮質激素（簡稱“激素”）治療原發性腎病綜合征 始于20世紀50年代，并一直是國內外治療原發性腎病綜合征 公認的首選藥物。

    依據激素治療的反應可將原發性腎病綜合征分為激素敏感型腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征。

    80% -90%的原發性腎病綜合征 患兒初始激素治療可獲得完全緩解，其中10%-20%不復發，10%-20%為非頻復發，40%-50%為頻復發腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征。

    約有1/3的頻復發腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 患兒因長期或反復使用激素而出現嚴重的副作用，如生長抑制、高血壓、糖尿病、骨質疏松、青光眼、白內障，甚至失明等。

    10%-20%的原發性腎病綜合征兒童表現為耐藥，超過半數的激素抵抗型腎病綜合征兒童在10 年內會進展為終末期腎病（end-stage renal disease, ESRD）。因此，頻復發腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征 和激素抵抗型腎病綜合征治療已經成為臨床關注的焦點。

    2009 和2010 年，中華醫學會兒科分會腎臟病學組分別制定了頻復發腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療指南，為臨床治療上述疾病起到了重要的指導作用。2012 年，改善全球腎臟病預后（KidneyDisease: Improving Global Outcomes, KDIGO）組織也發布了頻復發腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療指南。

    筆者在以上指南基礎上系統性回顧了近年來關于頻復發腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療的臨床研究和Meta分析文獻，對這些疾病的治療情況進行了綜合分析，旨在為臨床提供參考。

    一、原發性腎病綜合征的診斷

    （一）診斷標準

    （1）大量蛋白尿：1 周內3次尿蛋白定性（3+ - 4 + ），或隨機或晨尿尿蛋白/ 肌酐（u PCR）≥2000 mg/g,24 h 尿蛋白定量≥ 50 mg/kg;

    （2）低蛋白血癥：血漿白蛋白< 25 g/L;（3）高脂血癥：血漿膽固醇高于5.7mmol/L;（4）不同程度水腫；（5）排除繼發性因素。以上（1）和（2）是診斷的必要條件。

    （二）依據對激素的治療反應分類

    （1）激素敏感型腎病綜合征：**足量1.5-2.0mg/（kg?d） 或60mg/m2（最大劑量不超過60mg）治療，≤4 —— 8周尿蛋白轉陰。

    （2）激素抵抗型腎病綜合征：**足量治療，4-8周后尿蛋白仍為陽性。初發耐藥：初發激素足量治療，尿蛋白持續4-8 周以上；遲發耐藥：1 次或多次治療完全緩解后復發，激素足量治療，尿蛋白持續4周以上。

    （三）原發性腎病綜合征 復發、非頻復發、頻復發和激素依賴

    （1）復發：連續3d,晨尿蛋白由陰性轉為3+或4+,或隨機或晨尿uPCR≥ 2000mg/g 或24 h 尿蛋白定量≥ 50 mg/kg.

    （2）非頻復發：初始治療完全緩解后6個月內1次復發，或任何12個月內有1-2或3次復發。

    （3）頻復發：指腎病綜合征病程中半年內復發≥ 2次，或1年內復發≥ 3或4次。

    （4）激素依賴：指對激素治療敏感，但連續2 次減量或停藥2 周內復發。各地區判斷非頻復發和頻復發的次數標準存在差異，國內非頻復發次數為1-2次/12 個月，復發≥3次/12 個月為頻復發。

    （四）原發性腎病綜合征的療效判斷

    （1）完全緩解：uPCR≤200mg/g或晨尿尿蛋白陰性或微量持續3天。

    （2）部分緩解：uPCR 在200-2000mg/g之間或24h尿蛋白量下降至基線的50%或以上。

    （3）未緩解：uPCR≥2000mg/g或24h尿蛋白下降低于基線的50%.

    （五） 原發性腎病綜合征的病理類型

    兒童原發性腎病綜合征 病理類型有微小病變、局灶階段性腎小球硬化、 系膜增生性腎小球腎炎、膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病等。其中微小病變是主要病理類型，初治時僅有少部分患兒出現激素耐藥。

    激素抵抗型腎病綜合征病理主要以局灶階段性腎小球硬化多見。免疫病理以IgM或Clq 沉積為主的腎病患兒常出現激素耐藥。

    二、證據評價

    （1）文獻納入和排除標準納入文獻類型：Meta分析、隨機對照試驗（RCT）、非隨機對照試驗、觀察性研究和病例報告；診斷標準符合原發性腎病綜合征的文獻；文獻研究對象：發病年齡≤ 18歲的兒童；治療措施：免疫抑制劑和非免疫抑制劑。排除文獻類型：不在同一時間段的兩組觀察對象療效或安全性比較研究（歷史對照）；文獻中無組間匹配的描述，或組間不具匹配條件。

    （2）GRADE證據質量評價和推薦強度標準 根據納入標準篩選出的文獻均以GRADE為評價標準（表1）。RCT研究初步列為高質量證據，觀察性研究列為低質量證據，病例報告和專家意見列為極低質量證據。
 

    干預措施的推薦強度依據GRADE中的相關內容，推薦強度的主要決定因素是治療利弊關系（表2），同時也要兼顧文獻證據質量。
 

    三、復發性激素敏感型腎病綜合征、激素依賴腎病綜合征和激素抵抗型腎病綜合征治療

    （一）激素治療

    1. 非頻復發激素敏感型腎病綜合征：

    （1）重新誘導緩解：**每日2mg/kg 體重或60mg/m2 體表面積晨起頓服（最大劑量不超過60 mg），至少到蛋白尿完全緩解后3d（2D），然后將激素改為隔日晨起頓服，劑量40mg/m2 體表面積或1.5mg/kg 體重（最大不超過40 mg），時間至少4 周，然后用4 周或以上時間將激素減停（2C）。

    （2）感染時激素的使用：無論在重新誘導過程中，還是在激素維持量治療過程中出現感染，如上呼吸道感染時，應該增加激素使用劑量，將隔日口服激素治療改為同劑量每日口服（2C）。

    2. 頻復發腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征：

    （1）重新誘導緩解：**每日2 mg/kg 體重或60 mg/m2 體表面積晨起頓服（最大劑量不超過60 mg），至少到蛋白尿完全緩解后3d（2D），然后將激素改為隔日晨起頓服，劑量不變，時間至少3 個月（2C）。

    （2）鞏固維持治療：重新誘導緩解后，每4 周激素減量0.25 mg/kg,至最小有效維持量（0.25 —— 0.5 mg/kg 體重）隔日晨起頓服，最小有效維持量應該是達到維持緩解而無明顯副作用時的劑量（2D）。如果激素依賴腎病綜合征患兒隔日口服無效時，可將最小維持量改為每日口服，維持治療時間9 —— 18 個月（2D）。

    （3）感染時激素的使用：對已經改為隔日治療的頻復發腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 兒童，如出現上呼吸道感染或其他感染，應將激素改為每日口服以減少復發（2C）。在維持量階段出現感染時，隔日口服改為每日口服的時間為5 —— 7 d（2C）。

    3. 激素抵抗型腎病綜合征：甲潑尼龍（methylprednisolone, MP）沖擊治療：

    （1）**足量口服4 周后尿蛋白仍為陽性時，可考慮MP 沖擊療法，MP 劑量和方法為15 —— 30 mg/（kg ? d），每天1 次，連用3 d 為1 療程，最大劑量不超過1 g.沖擊治療1 療程后，如果尿蛋白轉陰，**按激素敏感型腎病綜合征 減量。如果尿蛋白不能轉陰，加用免疫抑制劑，同時將激素改為隔日頓服，隨后每2 —— 4 周減量5 —— 10 mg,最后給予小劑量長期隔日頓服維持，部分患兒可停用激素（2D）。

    （2）鈣調神經磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors,CNI）未取得緩解的激素抵抗型腎病綜合征患兒（參見下述免疫抑制劑治療），可采用MP 沖擊療法，間隔1 周后可以重復使用，一般可用6個療程，沖擊后可以繼續口服**治療（2D）。

    （二）免疫抑制劑治療

    當頻復發腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 患兒出現激素相關副作用不能耐受治療時就應該給予免疫抑制劑治療，以減少激素用量或減停激素（1B）。如果足量激素口服治療4 周未取得緩解，應該加用免疫抑制劑（1B）；如果患兒呈現部分緩解，可適當延長激素足量口服時間，至少8 周（2D）。

    激素延長治療后，尿蛋白轉陰，按照激素敏感型腎病綜合征 減用激素量；尿蛋白仍然不能完全緩解，可加用免疫抑制劑（1B），非頻復發激素敏感型腎病綜合征，激素重新誘導治療不能緩解時，按照遲發型激素抵抗型腎病綜合征 治療。

    CNI 是治療激素抵抗型腎病綜合征 的首選藥物，如果CNI 治療未能取得緩解，可考慮使用霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil, MMF）、大劑量激素沖擊（2D）或聯合使用其他免疫抑制劑治療（2D）。

    1. CNI:

    （1）CNI 可減少頻復發腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征 患兒激素的用量（1C）。環孢素初始劑量4 —— 5mg/ （kg/ d），分2 次口服，調整劑量使血藥谷濃度維持在80 —— 120 ng/ml（2C），或他克莫司初始0.1 ——0.2 mg/ （kg/d），分2 次口服，調整劑量使血藥濃度維持在5 —— 10 μg/L（2D）。CNI 至少使用12 個月，大部分患兒在停藥后會復發（2C）。

    （2）CNI 為激素抵抗型腎病綜合征 患兒首選免疫抑制劑（1B），使用CNI至少治療6 個月，如果蛋白尿未緩解，則停藥；如果部分緩解，治療時間至少12 個月（2C）。CNI可與小劑量激素聯合使用（2D）。

    國內指南曾建議將環磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）作為激素抵抗型腎病綜合征首選藥物，近來的研究更支持將CNI 作為激素抵抗型腎病綜合征 患兒首選藥物。

    環孢素和他克莫司在控制激素抵抗型腎病綜合征患兒蛋白尿方面無差異，但他克莫司的副作用相對較少，如果患兒初始選用環孢素治療出現皮疹等副作用而不能耐受時，也可用他克莫司替代環孢素治療（2D）。

    WT1、NPHS2 和PLCE1 等基因與腎病綜合征 發病有關，稱為遺傳性腎病綜合征。遺傳性腎病綜合征 均對激素耐藥，多數對各種免疫抑制劑也耐藥，僅有少部分對環孢素治療有效。環孢素治療遺傳性腎病綜合征的機制是其影響足細胞骨架分子功能，達到穩定足細胞，減少蛋白尿作用，與免疫抑制關系不大。因此，必要時可考慮選擇環孢素治療遺傳性腎病綜合征（2D）。

    2. 烷化劑：

    （1）烷化劑治療頻復發腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征患兒能減少激素的用量，從而減輕激素的副作用（1B）。目前用于臨床的烷化劑主要有 CTX和苯丁酸氮芥。CTX 2 mg/（kg / d） 分次口服，治療時間8 ——12 周，最大累積劑量不超過168 mg/kg（2C），應于激素取得緩解后開始使用（2D）。

    苯丁酸氮芥0.1 —— 0.2 mg/（kg ? d） 分次口服，治療8 周，最大累積劑量不超過11.2 mg/kg（2C）。苯丁酸氮芥可作為CTX替代藥物治療頻復發腎病綜合征/激素依賴腎病綜合征（2D）。烷化劑治療頻復發腎病綜合征/激素依賴腎病綜合征 患兒時，不主張使用第二個療程（2D）。

    （2）關于激素抵抗型腎病綜合征， 兩個RCT 研究顯示，CTX聯合**組與**組治療激素抵抗型腎病綜合征患兒在蛋白尿緩解上并沒有差異，而且還增加CTX相關副作用。因此，對于CNI 治療無效激素抵抗型腎病綜合征 患兒，不主張使用CTX治療（2B）。

    3. MMF:

    （1）MMF治療頻復發腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征患兒能減少激素的用量，從而減輕激素的副作用（1C）[13, 42],初始劑量20 —— 30 mg/（kg /d）或800 —— 1200 mg/（m2 / d），分2 次口服（最大劑量2 g），至少治療12 個月，大部分患兒停藥后會復發（2C）。

    （2）對于CNI 治療無效或由于各種原因不能使用CNI 治療的激素抵抗型腎病綜合征患兒可以使用MMF 口服，維持谷濃度在2.5 ——4.0 mg/L,至少6 個月，尿蛋白緩解后3 —— 6 個月減量至10 mg/（kg /d） 維持治療，總的療程12 —— 24 個月；尿蛋白不能緩解，則停藥（2D）。

    4. 利妥昔單抗（rituximab）：

    （1）頻復發腎病綜合征 或激素依賴腎病綜合征， 利妥昔單抗可用于**和免疫抑制劑聯合治療仍然頻繁復發、或出現嚴重的與治療有關副作用患兒，劑量：每次375 mg/m2,每周1 次，可用1 —— 4 次（2C）。在利妥昔單抗治療后給予MMF維持治療，可以鞏固利妥昔單抗的療效，減少復發（2D）。

    （2）由于缺乏利妥昔單抗治療激素抵抗型腎病綜合征患兒RCT資料，兩個觀察性研究發現，利妥昔單抗治療激素抵抗型腎病綜合征 不像治療激素敏感型腎病綜合征 一樣有效，目前暫不主張用于激素抵抗型腎病綜合征治療（2D）。

    5. 咪唑立賓：

    1 個單中心RCT研究顯示，咪唑立賓治療組與安慰劑組在改善激素敏感型腎病綜合征患兒復發并無差異，目前不主張將咪唑立賓用來減少激素用量，治療頻復發腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征（2C）。

    6. 硫唑嘌呤：

    2 個RCT研究顯示，硫唑嘌呤治療組與安慰劑組在改善激素敏感型腎病綜合征 患兒復發并無差異，目前也不主張將硫唑嘌呤用來減少激素用量，治療頻復發腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征（1B）。

    （三）其他治療措施

    1.非頻復發：

    積極尋找非頻復發的原因，引起非頻復發主要原因是感染，積極查找感染部位和相關病原體，控制感染，少數患兒控制感染后可自發緩解（2D）。

    2.（ 1）左旋咪唑：5個RCT研究顯示，左旋咪唑2.5 mg/kg,隔日口服，治療時間12 —— 24 個月，可使頻復發腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征復發的相對危險度下降57%.因此，左旋咪唑應作為減少激素用量的藥物用于頻復發腎病綜合征或激素依賴腎病綜合征治療（1B），2.5 mg/kg 隔日口服至少12 個月，能減少復發，但多數患兒在停藥后仍會復發（2C）。

    （2）積極尋找頻復發的原因：①腎上腺皮質功能評估：長期（> 12 月）隔日口服**龍對腎上腺皮質功能有抑制，腎上腺皮質功能的減退是復發的高危因素，長期口服激素患兒應該對患兒腎上腺皮質功能進行評估（2D）。

    ②免疫功能的評估：長期激素或免疫抑制劑治療會降低患兒免疫功能，免疫功能低下容易發生感染，感染是引起復發的主要原因。微量元素鋅可以增強機體免疫力，減少感染機會，可降低激素敏感型腎病綜合征 復發。一個隊列研究顯示，每日給予鋅劑10 mg口服，治療12個月，與安慰劑組比較，鋅劑治療組能降低激素敏感型腎病綜合征 的復發（2D）。

    3.  2 個關于血管緊張素轉換酶抑制劑的RCT和1 個血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑隊列研究顯示，二者均能明顯降低患兒尿蛋白量。故主張對激素抵抗型腎病綜合征患兒應進行血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療（1B）。

    （四）注意事項

    1. 掌握藥物的禁忌證：腎病綜合征 各種治療藥物有各自的禁忌癥，應避免有禁忌癥的情況下使用該藥物。

    2. 藥物監測：每種腎病綜合征 治療藥物有不同程度副作用，要重視各種藥物產生近期和遠期毒副作用，并給以監測。如使用CNI 的患兒要定期監查腎功能，治療時間超過2 年需要進行腎活檢監測腎毒性。

    免疫抑制劑要達到治療作用，需要血液濃度維持在一個比較恒定的范圍。因此，應該根據藥物代謝的特點定期監測藥物的谷濃度或峰濃度。并根據血濃度調整藥物用量，以達到個體化治療。