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    血糖的穩定依賴胰島β細胞分泌的胰島素和《細胞分泌 的胰高血糖素的平衡。胰島細胞數量的相對不足和功能紊亂 是糖尿病發病的重要原因。1型糖尿病是由于胰島β細胞的 自身免疫破壞，2型糖尿病則以胰島素分泌受損伴隨胰島素抵 抗為特點，而其他特殊類型的糖尿病亦存在胰島β細胞數量 和/或質量的改變。因此，深入了解β細胞可塑性的分子機制 將為減少β細胞死亡、增加β細胞復制從而進行糖尿病的治療 提供一個新的方向。近年來，對糖尿病發病機制的研究越 來越深入到基因水平，力圖從基因角度進一步揭示該病的發病 機制，以期為糖尿病的治療和預防提供新的方向。與胰島 β細胞功能密切相關的胰島特異性轉錄因子-配對盒4（paired box4，Pax4）逐漸進入人們的視野。研究發現，Pax4基因對生 理條件下胰島β細胞的生存和增殖具有至關重要的作用，同時 Pax4基因的多態性與糖尿病的發生相關。本文對Pax4基因與糖尿病近幾年的研究進展作一綜述。

    1 Pax4基因的結構和功能

    Pax4基因屬于編碼促進胚胎細胞增殖、分化及存活的轉 錄因子家族。這類因子參與細胞內信號傳導的高級調控，在胚 胎發育過程中對細胞分化、更新、凋亡等都起著十分重要的調 控作用。脊椎動物中Pax家族共包含9個成員（Paxl- Pax9），通常包括配對域（paired domain，PD）、八肽域（octapep- tide，OP）和同源結構域（homeodomain，HD） 3個保守結構 域。根據結構域組成的差異將Pax家族分為4個亞組。 Pax4屬于缺乏OP結構域的漢亞組，主要在胰島細胞中表達， 并在胰島祖細胞的產生、胰島β細胞和胰島a細胞的分化中發 揮重要的調控作用。

    胚胎發育過程中，Pax4轉錄最初在9. 5天的胰腺胚芽中 出現，胚胎13. 5-15. 5 d時達到高峰，然后下降至低表達水 平。Greenwood等的譜系示蹤技術證實，含有Pax4重組基 因啟動子的小鼠可以產生更多的胰島內分泌細胞。Wang 等的基因打靶技術也提示，Pax4的缺乏可以導致胰島β細 胞和S細胞的成熟障礙和胰島a細胞的大量增加。其中胰島a細胞的增加一方面由于胚胎時期被Pax4抑制的a細胞特異性 轉錄因子Arx的表達增加，另一方面，Pax4的缺乏可以促使成 體β細胞向a細胞和PP細胞轉化。Sui等在小鼠胚胎干細 胞向胰腺前體分化的過程中，觀察到轉錄因子Pax4在誘導分 化的第15天出現顯著上調。Liang等在鏈脲霉素誘導糖尿 病鼠的研究中觀察到，轉錄因子pax4作為關鍵下游信號分子 參與了胰十二指腸同源框1-神經源素3-Pax4信號軸，并在受 損胰島β細胞再生中發揮了至關重要的作用。以上研究均提 示Pax4基因的表達對于維持胰島β細胞的增殖和分化及胰島細胞表型具有至關重要的作用。

    2.Pax4基因的表達調控

    活化蛋白A和β細胞素可以刺激Pax4基因的表達，同時 增加鼠胰島β細胞的增殖。Wortmannin抑制β細胞素誘導的 Pax4的表達，提示PI3K信號通路參與這種作用。還有研究發 現活化蛋白A和

    β細胞素可以誘導胰臟細胞株Pax4基因的 表達，刺激人胚胎胰臟細胞的生長和分化。此外，葡萄糖、活化 蛋白A和β細胞素也可以誘導人內源性Pax4 mRNA水平的 增加。Cheung等的研究發現，鼠胰島中過表達faax4基因 一方面可以激活c-myc/Id2細胞增殖信號通路，另一方面還能 誘導抗凋亡基因bcl-xl的上調。同時，c-myc的表達需要bcl-xl 誘導的存在，從而促進β細胞的增殖而不是凋亡。人胰島細胞 中過度表達Pax4也可以誘導增殖并減少細胞因子介導的凋 亡。還有研究發現，Pax4蛋白可以通過定位在成對結構域上 的一種新的蛋白轉導區域滲透進胰島細胞，從而對抗TNF-a 誘導的凋亡。同時，還在動物和人類轉導細胞中觀察到了 c- myc和bcl-xl的表達上調。近年來，Hu等研究也發現上調 Pax4基因的表達能夠抑制胰島β細胞的凋亡，這種保護作用 可能是通過抑制NF-KB并上調Bd-2的表達來實現的。另一 方面，PPax4還可以通過抑制MafA同時上調Cdk4和c-myc的 表達來實現其促進胰島β細胞分化和增殖的作用。

    對致炎細胞因子IL-1β的研究為faax4基因參與胰島β細 胞對生理性刺激的反應提供了證據。低濃度的IL-1β可以剌 激Pax4基因的表達，增加人胰島β細胞的增殖分化。相反，高 濃度的IL-1β則是通過增加凋亡來抑制Pax4 mRNA水平。 Fas信號通路參與了這種雙面效應，當FLICE抑制蛋白 （FLIP）失活時，Fas信號通路可以從調節絲裂信號轉換為凋亡 信號。Fas信號通路在維持胰島β細胞的分泌功能方面也發 揮著重要作用。Fas缺陷鼠表現出葡萄糖誘導的胰島素分泌 受損。所以，Pax4參與了 Fis/FLIP信號轉導通路，對細胞因 子IL-1P起正向或負向的作用。這種作用在1型和2型糖尿 病患者體內可以被觀察到。近年來，睫狀神經營養因子也被發 現可以顯著上調Pax4 mRNA水平，并促進新生鼠胰島細胞的 生存。綜上所述，：Pax4是胰島β細胞成熟和分化過程中重要 的信號通路分子和可塑性的作用靶點。

    3.Pax4基因的多態性與糖尿病

    3.1 Pax4基因多態性與1型糖尿病和2型糖尿病

    3.1.1 1型糖尿病是自身免疫造成的胰腺β細胞破壞與再生間的平衡被破壞而導致的胰島素絕對缺乏，β細胞的發育和再 生障礙是1型糖尿病發生的重要過程之一。PPax4在瑞士和德 國的獨立研究中均發現Pax4基因突變在健康人群和1型糖尿患者群中有顯著性差異。Biason-Lauber等研究發現，1型 糖尿病兒童中存在73%的fiX4C突變，而在健康人群中僅為 32%，相反，Pax4A/C雜合子在健康對照中為62%，而在胰島 細胞抗體陽性的人群中為73. 6%，這些人群僅有17. 5%發展 為糖尿病。Zhang等研究也發現PiX4基因多態性和中國 漢族1型糖尿病的發生密切相關。然而，在對498例芬蘭和匈 牙利1型糖尿病患者的研究中，卻未發現Paax4基因1168C/A 多態性與1型糖尿病有關。近年來Howson等和BSerrgholdt 等的兩個大樣本獨立性研究也都未發現^=4基因單核苷 酸多態性位點和/或單倍型和1型糖尿病的發生相關。

    3.1.2 2型糖尿病方面，2001年已有文獻報道Paax4基因 R121W多態性和日本人群2型糖尿病的發生密切相關。其后，Tokuyama等在日本793例2型糖尿病患者Pa=4基因 的研究中發現，等位基因Trp121的頻率是3. 59%，并且 TrP121攜帶者胰島素使用率和第一相C-肽分泌水平顯著高于 對照人群。最近，Gong等研究發現Pax4基因R121W多態 性與2型糖尿病的發生密切相關，其中R等位基因攜帶者餐 后胰島素水平顯著高于w等位基因攜帶者，使用瑞格列奈單一治療后，R/R基因型患者餐后血糖下降顯著高于W/W基因 型。然而，近年來Chavali等在對印度北部1019例2型糖 尿病患者Pa==4基因R121W多態性的研究中卻未發現其與2 型糖尿病密切相關。這些不同國家和地區的研究差異很可能 源于遺傳異質性、群體差異或者是基因和環境的相互作用。在 1型糖尿病和2型糖尿病中均存在胰島β細胞功能的逐漸衰 退，所以，越來越多的學者推測，在胰島發育和（或）成熟過程中 的Pax4基因異常表達將會增加胰島細胞的凋亡易感性，同時 引起細胞增殖數量的減少，進而產生胰島β細胞功能衰退，并最終導致糖尿病的發生。

    3.2 Pax4基因多態性與特殊類型糖尿病

    3.2. 1 青少年期起病的成人型糖尿病（maturity onset dlabe- tes of the young，MODY） :MODY是一種單基因突變所致的常 染色體顯性遺傳病，近年來證實某些調節胰腺發育和功能的轉 錄因子突變是MODY發病的遺傳學基礎。泰國的一項研究發 現^=4基因R164W及IVS7-1G > A的多態性可以加重 MODY的表型，并且Pax4基因R192H的多態性與MODY的 初發年齡相關。日本最近的研究也發現，Pax4基因3號 外顯子的36 bp雜合子缺失和MODY表型有關，并推測Pax4 基因可能作為糖尿病相關轉錄因子的下游靶器官，通過抑制細 胞復制和抗凋亡的能力來參與并且加重MODY的表型。然 而，Dusatkova等在53個捷克MODY家庭的研究中卻未發現Pax4基因存在突變。

    3.2.2 酮癥傾向糖尿?。╧etosis prone diabetes，KPD）： KPD是一組具有較大異質性的糖尿病，其臨床表型既可類似1型 糖尿病，也可能類似2型糖尿病。由于它以酮癥為首發癥狀， 故推測其胰島功能在起病時已遭受較大損害，可能存在遺傳性 胰島β細胞分泌缺陷而不能耐受高糖下的糖脂毒性，導致β細 胞分泌功能急劇下降而發生酮癥酸中毒。Haaknd等在對美國37例具有明顯2型糖尿病家族遺傳史，并以完全胰島素 依賴和胰島β細胞儲備缺乏為特點的胰島自身抗體陰性的酮 癥傾向糖尿病患者7個基因進行掃描后發現，PDX-1基因5‘非翻譯區的P33T多態性和Pax4基因R121W多態性與酮癥傾 向糖尿病的發生相關。周敏等在中國南方漢族人群研究中 發現，Pax4基因P321H多態性與胰島自身抗體陰性的酮癥傾 向2型糖尿病未見關聯，但與男性和小于20歲的酮癥傾向糖尿病的發生有關。

    Pax4被視為胰島β細胞生長、分化的重要因子。在生理條件下，β細胞用來滿足增加的胰島素需求，比如說在懷孕和肥胖的條件下胰島素的需求增加。然而，基因的突變則會削弱其轉錄活性，從而影響胰島β細胞壽命或增殖。在胰島 β細胞喪失功能的情況下，也存在著未減弱的細胞凋亡，其共同的作用使胰島β細胞逐漸喪失，于是，就出現了胰島素的相 對缺乏、高血糖，以至發展為糖尿病。然而以不同國家和/或不 同人群糖尿病患者為研究對象的不同文獻報道了許多并不相同的Pax4基因多態性位點。另一方面，在不同國家、甚至同一國家的不同區域，同一多態性位點等位基因的分布頻率也不盡 相同，這種多態性分布的差異性對糖尿病的表型也存在著不同 的影響。這種差異很可能源于遺傳異質性、群體差異或者是基 因和環境的相互作用。因此，Pax4基因在糖尿病中的復雜作 用尚待更多的研究，尤其是通過在不同的種族、不同地區中的 研究來進一步驗證。（IntJ Lab Med,August 2012,Vol. 33,No. 16 袁文麗 鄧德耀 李亦平綜述，張瑛審校）