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    LMNA基因的產物laminA在翻譯后進行一系列的修飾過程，最初的laminA前體蛋白（prelaminA）先在C末端CAAX序列的半胱氨酸處發生法尼基化（farnesylation），隨后末端的AAX序列被剪切掉，半胱氨酸再發生甲基酯化，然后由蛋白酶ZMPSTE24剪切掉末端15個氨基酸。

    在HGPS,外顯子11點突變形成了一個新的剪接位點：G|GT（A/G）AGT,導致prelaminA的mRNA缺失了外顯子11最后的150個核苷酸。翻譯時閱讀框未被改變，翻譯出的突變laminA蛋白缺失了laminA蛋白內部靠近C末端的50個氨基酸，我們將這個突變蛋白叫早老蛋白（progerin）。由于缺失的50個氨基酸內包含蛋白酶ZMPSTE24的識別位點，progerin因此不能被ZMPSTE24剪切，形成了永久法尼基化的laminA。法尼基化的功能是將prelaminA插入核膜以進行以后兩步的剪切過程，永久法尼基化的progerin無法從核膜上脫離下來，其它核纖層蛋白由于與progerin結合成復合體也無法脫離核膜，最終使細胞核結構和功能受損。

    4.細胞學研究

    HGPS成纖維細胞在早期傳代的過程中能夠維持正常核形態，傳代后（passage13-26）開始發生細胞核開始嚴重變形。光鏡和電鏡下可見HGPS細胞核形態發生明顯改變：核膜“出泡”，核纖層蛋白層增厚，核周異染色質缺失，核孔聚集。BGPS成纖維細胞的核結構缺陷隨傳代逐漸加重，而且嚴重程度與progerin濃度正相關，將progerin注射入正常個體的成纖維細胞中得到了類似HGPS細胞的改變，推測progerin隨細胞復制在核內逐漸累積，達到閾值后產生顯性負效應，影響核纖層蛋白的加工，折疊和組裝，造成核骨架的改變。

    進一步的實驗中，將HGPS晚期傳代的細胞注射入正常的laminA,結果不能將高度分裂成小葉狀的細胞核恢復成正常的核形態，用pre-laminA的特異性抗體檢測到pre-laminA在晚期傳代的HGPs細胞中含量明顯升高，推測progerin的累積抑制pre-laminA加工成laminA,導致pre-laminA累積，progerin和pre-laminh這兩種蛋白的累積共同對核纖層蛋白網絡造成毒害作用，并使核纖層蛋白網絡增厚，相關的功能包括核形態的維持、基因調控、DNA復制等紊亂。

    5.動物模型

    LMNA基因敲除小鼠（sullivan,1999）表現出快速進行性擴張型心肌病，類似于人類常染色體顯性疾病Emery-Dreifussmusculardystrophy。

    Zmpste24基因敲除的純合子小鼠（Pendas,2002）表型類似于HGPS,發育遲緩，心功能不良導致過早死亡，禿頂，細胞免疫熒光顯示出泡的核外形，但是該模型也表現HGPS不表現的其它特征，比如嚴重的肢端骨溶解。

    按照Emery-Dreifussmusculardystrophy的LMNA基因突變位點進行L530P基因敲入的小鼠模型（Mounkes,2003），雜合子LmnaL530P/wt與野生型小鼠表現無明顯差異，純合子表現出類似HGPS的表型，出生后4～5d開始出現嚴重的發育遲緩，4～5w死亡。這種小鼠模型與HGPS患兒類似，小頜畸形，牙齒異常，皮下脂肪層缺失，硬皮病樣膠原增加，骨質密度減低，肩胛骨畸形，生殖功能不良，但是主動脈或其它大血管沒有明顯病變，新近研究已證實敲入的突變基因在小鼠體內發生了更加復雜的剪接異常口。

    另一種基因敲入的小鼠模型（Yang,2005）是將LMNA基因的等位基因突變，只特異編碼progerin,沒有任何正常的laminA/C,雜合子表現出發育遲緩和骨骼肌病，但是血管系統特征性表現還未見報道。

    最近NIH的FrancisSCollins（2006）等將攜帶有人G608G突變的LMNA基因的細菌人工染色體用原核顯微注射的方法注入小鼠受精卵得到HGPS小鼠模型，雖然未見有HGPS的外部表型，但是表現出進行性血管平滑肌缺失，十分類似于人HGPS最致命的心血管表型。

    6.治療

    目前HGPS還沒有治療措施。實驗性治療仍處于在細胞水平。用一段經過修飾的寡核苷酸鏈激活LMNA潛在剪接位點糾正異常剪接，可以消除突變laminA的mRNA及progerin,HGPS成纖維細胞恢復正常的核形態，細胞核分布，核纖層相關蛋白，異染色質特異性組蛋白修飾，laminA的動力成分及幾種相關基因表達也恢復正常。

    使用RNA干擾技術抑制早老細胞的progerin表達，為HGPS提供了基因治療的另一途徑，其長遠目標是為了干涉冠狀動脈粥樣硬化的病變過程。設計在突變mRNA上的shRNA降低了progerin水平，異常的細胞核形態得到糾正，衰老細胞數減少。用抑制蛋白farnesylation、調控染色體分布的藥物mevinolin和組蛋白去乙酰化抑制劑trichostatin聯合治療HGPS細胞，降低了progerin水平并恢復異染色質至正常分布。用FTI或突變CAAX序列中farnesylation位點（C→S）的方法阻斷蛋白farnesylation分別使HGPS成纖維細胞，HGPS的鼠成纖維細胞，tlGPS的Hela細胞模型出泡的核形態恢復至正常，progerin從核膜重新回到核質中。雖然這種在體外使HGPS細胞核形態改善的方法不一定能扭轉HGPS的表型，體內發生不可逆損害的細胞用FTI治療也不能誘導細胞再生，無論如何，該方法使HGPS治療看到了希望。