BTK抑制劑——伊布替尼
2021-08-28 03:00
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來源：醫學用藥參考
作者：醫****考
責任編輯：醫學用藥參考
[導讀] 伊布替尼作為全球第一個BTK抑制劑(BTKI)，通過抑制腫瘤細胞復制和轉移所需的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的活性發揮抗癌作用，給B細胞惡性腫瘤(BCM)的治療帶來了新的思路。
布魯頓酪氨酸激酶(BTK)是非受體酪氨酸激酶Tec家族的一員，也是B細胞受體(BCR)信號通路中的關鍵蛋白分子，參與B細胞的增殖、運輸、趨化和黏附，在惡性腫瘤中廣泛表達。
抑制其活性可產生明顯的抗腫瘤效應。伊布替尼作為全球第一個BTK抑制劑(BTKI)，通過抑制腫瘤細胞復制和轉移所需的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)的活性發揮抗癌作用，給B細胞惡性腫瘤(BCM)帶來了新的思路。化學名稱：1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1H-吡唑[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮伊布替尼可與BTK的ATP結合結構域的活性位點上的半胱氨酸殘基(Cys481)共價結合形成共價鍵，從而抑制激酶活性，阻斷B細胞受體信號傳導，從而減少B細胞生長、增殖、存活、黏附和遷移。同時伊布替尼還可通過減少分泌細胞趨化因子及促炎細胞因子，下調抗凋亡蛋白bcl-2家族的表達水平，抑制腫瘤細胞的生長、黏附、侵襲和遷移，并促進其凋亡，從而起到良好的抗腫瘤作用。在B細胞惡性腫瘤患者中，伊布替尼在840mg(最高批準劑量的1.5倍)劑量范圍內，暴露量隨劑量增加而增加。不與CYP3A抑制劑合用時，伊布替尼420mg或560mg每日一次給藥可在1周后達到穩態濃度。健康受試者空腹服用伊布替尼的絕對生物利用度為2.9%。伊布替尼口服給藥的吸收中位Tmax是1-2小時。在體外與人血漿蛋白的可逆結合率為97.3%，在50-1000ng/mL范圍內沒有濃度依賴性。伊布替尼的藥物半衰期為4-6h，主要通過CYP3A4代謝成多種代謝產物，小部分通過CYP2D6代謝，與強效或中效CYP3A抑制劑聯合給藥可能增加伊布替尼的血漿濃度，需調整伊布替尼用藥劑量。而伊布替尼與強效CYP3A誘導劑聯合給藥則可能降低伊布替尼血藥濃度，因此應避免與強效CYP3A誘導劑聯用。與整夜禁食后服用伊布替尼相比，與高脂高熱量膳食(800卡路里至1，000卡路里，50%的膳食總熱量來自脂肪)同服后伊布替尼的Cmax增加2-4倍，AUC增加約2倍。輕度和中度腎損傷(肌酐清除率[CLcr]＞25mL/min)對伊布替尼暴露量沒有影響。與肝功能正常受試者相比，輕度肝損傷受試者(Child-PughA級)的伊布替尼AUC升高2.7倍，Cmax增加5.2倍；中度肝損傷受試者(Child-PughB級)AUC升高8.2倍，Cmax增加8.8倍；而重度肝損傷受試者(Child-PughC級)升高9.8倍，Cmax增加7倍。(一)、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)中國指南淋巴瘤診療規范(2018年版)建議，對于無del(17p)/p53基因突變，年齡＜65歲患者(無論有無合并疾病)或≥65歲患者(無嚴重合并疾病患者)，推薦伊布替尼作為一線治療方案之一；高齡、體弱、伴嚴重合并疾病，不能耐受嘌呤類藥物治療的患者，優先選擇伊布替尼。伴del(17p)基因突變及復發難治患者的治療均優先推薦伊布替尼。2019年第4版NCCN指南中，伊布替尼已成為初治CLL/SLL患者的唯一優選方案，同時對于復發難治CLL/SLL患者，伊布替尼亦是優先推薦的治療方案之一，且多為Ⅰ類推薦。伊布替尼治療B細胞惡性腫瘤中國專家共識(2019年版)建議，對于CLL/SLL初治患者，出現治療指征時首選伊布替尼治療。對于復發難治患者，首次復發時推薦盡早使用伊布替尼，以期獲得更佳的無進展生存(PFS)時間和總生存(OS)時間。套細胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識(2016年版)中指出，對于復發患者尚無統一的治療推薦，需綜合考慮選擇與之前治療方案非交叉耐藥的方案，條件允許的情況下可考慮新藥聯合化療。復發難治MCL的新藥選擇包括伊布替尼、硼替佐米、來那度胺和西羅莫司，其中伊布替尼的總反應率(ORR)和完全緩解(CR)率最高，中位緩解持續時間(DOR)、中位無進展時間(PFE)和總生存(OS)時間最長。國內最新專家共識推薦，對于初治患者，伊布替尼推薦用于常規化療無法耐受者的一線選擇，對于一線治療僅達部分緩解者也可考慮采用以提高療效；對于復發難治患者，越早用藥生存獲益越多，首次復發的MCL患者推薦盡早換用伊布替尼，以達到更快的緩解和更久的生存。一項伊布替尼單藥治療63例既往經治的有癥狀WM患者的關鍵性臨床Ⅱ期研究結果顯示，ORR為90.5%，主要緩解率為73%，2年PFE率為69.1%，OE率為95.2%。伊布替尼單藥在復發難治性WM患者中可獲得91%的治療反應，73%患者達主要治療反應，2年無進展生存(PFS)和OS率分別為69%和95%。因此對于初治患者，推薦一線用于出現治療指征者，尤其是不適合接受化學免疫治療者；推薦對于復發難治患者，首次復發者優先推薦使用伊布替尼，尤其是既往利妥昔單抗方案治療后1年內復發或治療無效者。1.伊布替尼可能會增加接受抗血小板或抗凝血治療患者的出血風險，應監測患者的出血體征。華法林或其他維生素K拮抗劑不應與伊布替尼聯合使用。盡量避免服用非甾體類抗炎藥、魚油及維生素E制劑。2.對于需要進行手術治療的患者，根據手術類型和出血風險，應在小型手術前后3d和大型手術前后7d內停用伊布替尼，而后方可考慮重新開始服用伊布替尼。3.使用伊布替尼治療時可能發生致死性和非致死性感染(包括膿毒癥、細菌、病 毒和真菌感染)。對于機會性感染風險增加的患者，應考慮根據標準治療進行預 防。若感染指征明確，需評估患者的發熱和感染情況并予以適當的治療。4.推薦晚上服用伊布替尼以預防胃腸道不良反應，對于發生持續性腹瀉的患者，可使用洛哌丁胺等抗動力藥治療，待腹瀉癥狀控制后可恢復伊布替尼治療。5.伊布替尼主要通過細胞色素P4503A4(CYP3A4)酶代謝，與強效或中效CYP3A抑制劑(如酮康唑、伊曲康唑、奈非那韋、利托那韋、克拉霉素等)聯合給藥可能增加伊布替尼的血漿濃度，增加藥物相關毒性的風險。[1]淋巴瘤診療規范(2018年版)[J].腫瘤綜合治療電子雜志,2019,5(4):50-71.[2]中國臨床腫瘤學會(CSCO)抗白血病聯盟,中國臨床腫瘤學會(CSCO)抗淋巴瘤聯盟.伊布替尼治療B細胞惡性腫瘤中國專家共識(2019年版)[J].白血病·淋巴瘤,2019,28(8):449-456.[3]中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會,中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組,中國抗淋巴瘤聯盟.套細胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識(2016年版)[J].中華血液學雜志,2016,37(9):735-741.[4]婁安琦,余俊先,程子昭,等.布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑與難治性套細胞淋巴瘤[J].中國臨床藥理學與治療學,2021,26(6):680-686.[5]中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會,中華醫學會血液學分會白血病淋巴瘤學組,中國抗淋巴瘤聯盟.淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血癥診斷與治療中國專家共識(2016年版)[J].中華血液學雜志,2016,37(9):729-734.[6]伊布替尼膠囊說明書.2020年版.西安楊森制藥有限公司.
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