2009年的Science十大科學突破之一就是RNAi與異染色質形成間的聯系,其發現人,美國**癌癥研究院高級研究員Shiv Grewal是這一領域的一位頂級科學家。曾有科學家在一次The Scientist雜志專題報道中稱,Grewal在RNAi-表觀遺傳學-染色質生物學領域是頂級的,是該領域的領頭者。他一直默默地做研究,并不是等RNAi領域變得炙手可熱才來從事相關的研究工作。
Grewal研究組曾在Science,Cell和Nature雜志上頻頻發表研究成果,近期這一研究組又與NEB的莊方雷(音譯)等人合作,發表了題為“RNAi triggered by specialized machinery silences developmental genes and retrotransposons”的文章,揭示了RNAi作用的一種特殊機制——一種作用機器能誘導RNAi過程,從而沉默發育基因以及反轉錄轉座子,這表明調控RNAi沉默的分化信號也能調控發育基因。
microRNA(miRNA)是一類大小約22個核苷酸的非編碼小分子RNA,它們能通過與靶mRNA的3'UTR(非編碼區)完全互補導致mRNA降解,或不完全互補結合阻斷mRNA翻譯。以miRNA為基礎的RNA干擾(RNAi)技術讓科學家們掌握了一種人為控制基因表達的手段,也因此RNAi發現者獲得2006年諾獎。
這種作用機制是一種保守性的機制,能通過小分子RNAs(siRNAs)指導同源RNA的降解,并促進重復DNA元件,如著絲粒重復序列上的異染色質組裝。但是我們對于RNAi功能以及內源性靶標的了解其實還不夠充分,因此還有待進一步探索。
在這篇文章中,研究人員發現裂殖酵母的RNAi與異染色質作用因子能合作沉默不同的遺傳位點,這些位點包括性分化基因,編碼跨膜蛋白的基因,以及反轉錄轉座子,這些元件也會被外源RNA降解機器靶定。如果缺少這些外源作用因子,轉錄則會受到RNAi機器的優先處理,這表明siRNA會成簇,并且在包含有基因和反轉錄轉座子的大型結構域中,對應的異染色質修飾也會增多。
研究人員還發現通過RNAi產生的siRNA和異染色質組裝,會受到一種涉及典型poly(A)聚合酶Pla1和相關RNA監測因子Red1的作用機制誘導,而這種機制也能激活exosome。
更重要的是,這些靶位點上siRNA的生成和異染色質修飾會受環境生長條件的調控,并通過發育信號,誘導性別分化過程中的基因表達。這些研究數據揭示出了RNAi與exosome之間的一種新關聯機制,這種機制在果蠅中是保守的,而且這也表明了調控RNAi沉默的分化信號也能調控發育基因。