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醫院獲得性肺炎的治療通常是經驗性的,取決于患者的臨床表現。起初的選擇是根據某些臨床因素如免疫抑制,中性粒細胞缺乏,既往應用的抗生素,機械通氣;疾病的嚴重程度和進展情況;實驗室檢查的初步結果(如革蘭染色,抗酸桿菌染色,軍團菌直接熒光抗體檢查等)。通常不建議使用用于治療社區獲得性肺炎的氨芐青霉素、青霉素和二代頭孢菌素。危重病患者醫院獲得性肺炎的經驗性治療必須覆蓋表2中的致病菌,因而需要使用廣譜抗生素(如三代頭孢菌素、廣譜青霉素、碳青霉烯類、單胺類或喹諾酮類抗生素)。如懷疑有軍團菌感染,應加用紅霉素。有研究表明,若患者發生醫院獲得性肺炎時已接受抗生素治則致病菌多為銅綠假單胞菌和不動桿菌(65%),病死率為83%,若未接受抗生素治療,這兩種致病菌僅占19%,病死率僅為48%。由此可見,正確選擇應用抗生素的種類和時機對于患者的預后有相當程度的影響。
60%~90%由腸桿菌科細菌(如銅綠假單胞菌)引起肺部感染的患者,單獨使用三代頭孢菌素(如頭孢他啶和頭孢哌酮)獲得了滿意的效果。盡管如此,因為上述藥物對厭氧菌和革蘭陽性球菌尤其是葡萄球菌的作用較差,所以在臨床上仍然不單獨使用。推薦治療初期在致病菌尚不明確時加用氨基糖甙類抗生素。

氨基糖甙類抗生素宜采用每日給藥一次方式,抗菌活性起效快抗菌效果相似,毒副作用較少，在少數患者為避免氨基糖甙類抗生素的毒性作用,改用氨曲南,其二重感染和腎毒性的發生率均有明顯降低亞胺硫霉素一西司它丁鈉對絕大多數醫院獲得性肺炎的致病菌包括銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、腸桿菌科細菌和厭氧菌均有較強的體外活性,因而優于三代頭孢菌素,但是問題在于耐藥性的產生。加用氨基糖甙類抗生素可避免耐藥性的出現。羧噻吩青霉素一棒酸對葡萄球菌、銅綠假單胞菌和其它革蘭陰性桿菌以及厭氧菌有效。其抗厭氧菌的作用與亞胺硫霉素相似。但當銅綠假單胞菌可能是致病菌時于,建議合用氨基糖甙類抗生素喹諾酮類抗生素在臨床應用的經驗不多。盡管環丙氟哌酸和頭孢他啶對實驗菌株的**相似,且在肺內的濃度也差不多,但因前者是劑量依賴性,所以殺菌作用起效更快。細菌感染后24小時使用環丙氟哌酸仍然有效,且僅有喹諾酮類抗生素對生長緩慢的致病菌有效。因為喹諾酮類抗生素對革蘭陽性球菌和厭氧菌的效果較差,所以不建議單獨使用。