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    1 寒冷與心血管流行病學

    據WHO 2011年統計，全世界每年約有1710萬人死于心血管疾病，占全部死亡人數的29％。研究{Aikawa, 2007 #184}證實氣溫與心血管疾病死亡率呈U型關系，寒冷地區氣溫每降低一攝氏度，心血管疾病死亡率就增加1％。中國北方寒冷地區因其地理位置和特殊的寒地氣候，是心血管系統疾病高發區。

    2 寒冷應激與適應性產熱

    適應性產熱（Adaptive thermogenesis），為機體處在低溫寒冷環境時進行的產熱反應，以達到平衡體溫及能量的作用。游離脂肪酸及葡萄糖被氧化形成煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）及黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），并將電子傳遞給電子傳遞鏈。輔酶Q將電子從復合物I及II傳遞給復合物IV，最終傳遞給氧分子。同時，泵出到線粒體外的質子使得線粒體膜電位升高。生理情況下，質子通過F0/F1-ATP 酶重新進入到線粒體中，促進ADP和Pi合成ATP。在寒冷應激時，質子經解偶聯蛋白（uncoupling protein, UCP）途徑進入到線粒體中，并產生大量熱量保持機體體溫恒定。機體長期處在寒冷應激，細胞產生大量活性氧（ROS）引起氧化應激，同時，持續的寒冷應激導致ATP合成不足（圖1）。

    3 寒冷應激與高血壓

    高血壓是冠心病、外周血管疾病、腦卒中及心衰等心血管疾病的明確的危險因素。高血壓的發病除與遺傳因素密切相關外， 環境因素也起著十分重要的作用。一些環境因素如寒冷、飲食等對血壓有顯著的影響。流行病學資料表明：冬季是心腦血管事件的好發季節，冬季平均收縮壓比夏季高5 mmHg；高血壓的患病率冬季為 33.4％，夏季降至 23.8％；且冬季降壓藥敏感性較夏季低；我國北方地區地處寒地，其高血壓的患病率約為40％，幾近我國高血壓的患病率的2倍。對寒地的高血壓人群及寒冷應激高血壓大鼠的研究發現有以eNOS表達減少為主要表現的內皮功能障礙。血管內皮細胞處于易損的功能性界面，是“內皮-高血壓-心血管事件鏈”的始動因子和載體。寒地冬季時間長達3-4月，研究顯示持續的寒冷應激可誘導交感神經活性增高，激活RAS系統。

    4 寒冷應激與動脈粥樣硬化斑塊破裂

    根據《中國衛生統計年鑒 2008》提供的數據，2007年中國城市居民冠心病死亡粗率為64.67/10萬，占所有心臟病死亡的64.28％。每年的心血管疾病直接花費約為3098億人民幣，占我國國民收入總額的4％，已成為國家發展的重大經濟負擔。動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）易損斑塊的破裂是心血管疾病致死致殘的主要原因。尤其在冬季及寒冷地區，急性冠脈綜合征的發病率及死亡率明顯增加。

    在斑塊早期，單核-巨噬細胞系統對凋亡細胞清除能力正常，不會出現繼發性的壞死和炎癥反應；而在斑塊進展期，單核-巨噬細胞系統對凋亡壞死物吞噬清除功能障礙，導致斑塊內炎癥反應加劇，脂質壞死核心擴大，誘發斑塊破裂、血栓形成，引發急性心血管事件。2009及2010年，Kodi S. Ravichandran研究小組在 Nature雜志上連續發表兩篇文章，報道了ATP作為“find-me”信號由凋亡細胞分泌，促進吞噬清除。慢性寒冷應激誘導的適應性產熱，引起的AS斑塊中巨噬細胞ATP合成不足，促進細胞凋亡并抑制巨噬細胞對凋亡細胞的清除，最終使得斑塊炎癥加劇，發生易損斑塊破裂。

    5 寒冷應激與心房纖顫

    心房顫動（Atrial Fibrillation，AF） 簡稱房顫，是臨床最常見的心律失常之一，AF病人死亡率是正常人的2-3倍。AF可誘發心功能不全、腦栓塞及周圍血管栓塞。研究表明房顫與寒冷因素密切相關。一項1475例高加索人的陣發性房顫研究顯示，在女性患者中，陽光相對充足，溫度較高的5月-8月房顫發作次數明顯減少。另有兩項研究顯示，在寒冷季節，更多的房顫患者因為癥狀加重而入院，而且住院期間的死亡率也增高。針對高寒地區房顫的發病機制及治療靶點亟需得到解決。

    炎癥促發房顫的發病機制是目前研究的熱點。正常機體處于炎癥與抗炎的動態平衡，冷暴露后這種動態平衡被打亂。研究表明慢性暴露到寒冷中能夠增量調節炎癥因子IL-6在主動脈、心臟和腎臟表達，并且增加了巨噬細胞和T細胞在腎臟的浸潤。

    6 寒冷應激與心力衰竭

    心力衰竭是心臟疾病的終末階段，在我國心力衰竭患者近千萬[顧東風]。雖然新的治療措施不斷出現，但其確診后四年病死率仍高達50％。我國北方地區心衰患病率為1.4 ％，南方地區心衰患病率為0.5 ％，北方明顯高于南方。

    在寒冷條件下或者是氣候劇變時，血流動力學惡化和神經內分泌激活，誘導心肌缺血或者突 發的心律失常，進而導致心力衰竭的失代償改變，其他因素如呼吸道感染也是誘發加重心衰的重要因素。研究表明，50％心力衰竭患者死于猝死。在寒冷應激導致心衰猝死的病理生理過程中，心肌細胞發生能量代謝障礙和心肌細胞凋亡壞死可能發揮關鍵作用。

    心衰病人的心肌細胞長期處于一個低供氧而高能耗的環境，加之在寒冷應激的條件下，機體RAAS系統激活，兒茶酚胺釋放增加，促使心肌細胞內活性氧生成增加，破壞心肌細胞的DNA，從而使DNA修復酶PARP1過度激活，大量消耗心肌細胞內的ATP；同時，由于機體產熱需要，使心臟的負荷增加，心肌細胞消耗能量增加；而心衰病人心肌細胞能量供應不足，在三者的共同作用下，導致心肌細胞在短時間內耗盡細胞內的ATP，心肌細胞耗氧量突然急劇增加，心肌細胞供能不足，使ATP耗竭。（哈爾濱醫科大學附屬第一醫院 作者：田野）