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文章來源：河北省人民醫院  郭藝芳 袁靜

      噻嗪類利尿劑應用于降壓治療已逾半個世紀。多項臨床研究證實，此類藥物降壓效果好，價格低廉，且能夠降低心腦血管事件的發生率和總死亡率。因此，國內外相關權威指南均肯定了利尿劑在降壓領域的地位。但在目前臨床實踐中，利尿劑的作用尚未得到充分發揮，在降壓治療方面尤為如此。基于現有臨床研究證據及相關指南推薦，利尿劑應作為降壓治療的基石。充分、合理地應用利尿劑，對于改善降壓效果、提高血壓達標率具有重要意義。

　　從一個病例談起

　　主訴 患者男性，76歲。間斷頭痛、頭暈30余年，加重1周。

　　病史 患者30余年前被診斷為高血壓病，曾應用多種藥物治療，血壓控制仍不滿意。3個月前至今，患者一直服用美托洛爾25 mg，1天2次；厄貝沙坦150 mg，1天1次；氨氯地平5 mg，1天1次。

　　查體 血壓（BP）170/80 mmHg，心律（HR）72次/分。未見其他陽性體征。

　　診療經過 根據患者病情，為其調整治療方案如下，停用美托洛爾，加用氫**25 mg，1天1次。繼續服用厄貝沙坦與氨氯地平。2周后患者血壓降低至156/74 mmHg，但因患者血壓仍未達標（老年人血壓目標值＜150/90 mmHg），遂在原方案基礎上加用螺內酯20 mg，1天1次。2周后復診，患者血壓降低至142/72 mmHg。

　　Q1 臨床上常用的利尿劑有哪些？

表  常用利尿劑的分類

　　噻嗪類利尿劑的降壓機制仍在深入探討之中。據目前所知，可將其作用機制分為初始效應和長期效應。

　　初期即給藥的1-2周內，尤其是給藥后48小時內，主要通過競爭性結合遠曲小管始端Na+-Cl-同向轉運體的Cl-結合位點，減少Na+和Cl-重吸收，促進Na+、Cl-和水的排出。此時機體血容量、細胞外液量、心輸出量和血壓明顯下降，但總外周阻力代償性增加。在血壓下降的同時，交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統激活。

　　隨著交感神經系統興奮和RAS系統激活，6~8周后血容量、心排血量逐漸恢復至服藥前水平。此時繼續增加其劑量，利尿作用增強，但降壓效果并不增加，提示降壓作用基本與利尿作用無關，其降壓效果主要是通過降低外周血管阻力實現的，但具體機制仍未完全明確。可能與因排Na+，降低血管平滑肌內Na+濃度，并可能通過Na+-Ca2+交換使胞內Ca2+減少，降低血管平滑肌對縮血管物質的親和力和反應性，增強對舒血管物質敏感性有關。

　　有研究發現氫**可以直接抑制血管平滑肌細胞內的碳酸酐酶，使細胞內PH升高，從而使Ca2＋激活的K＋通道開放，使細胞膜超極化。噻嗪類利尿劑的作用還包括：①部分阻滯電壓依賴性鈣通道的作用，從而使細胞內Ca2＋含量減少，血管平滑肌舒張；②降低血管平滑肌細胞內RhoA和Rho激酶（Rho kinase）的表達，通過Rho/Rho kinase通路減弱血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和去甲腎上腺素的縮血管效應；③下調心肌、腎臟組織的AngⅡ受體。此外RAS系統有關基因的多態性也可影響氫**的降壓作用，例如，AGT-6基因GG型、醛固酮合成酶（CYP11B2）基因CC型、CYP11B2 CC型聯合ACE基因DD型對氫**的降壓反應優于其他基因型。

　　Q3 噻嗪類利尿劑在高血壓治療中的地位如何？

　　⊙ 研究證據

　　噻嗪類利尿劑至今已經走過50余年的循證歷程，首個具有里程碑意義的臨床研究是1967年的美國退伍軍人管理局協作研究（VA-Ⅰ，VA-Ⅱ，VA-Ⅲ），這是首個進行安慰劑對照的降壓治療臨床試驗。結果證實，噻嗪類利尿劑能夠降低舒張壓增高的男性高血壓患者的主要心血管事件風險。

　　2002年進行的美國降壓調脂預防心血管病臨床試驗（ALLHAT）奠定了噻嗪類利尿劑在高血壓治療領域的一線地位，該試驗表明，噻嗪類利尿劑在預防心腦血管事件方面與血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、鈣拮抗劑（CCB）無差異，在預防腦卒中方面優于ACEI，且有價格優勢，應作為降壓一線治療用藥。

　　一項薈萃分析共納入42項隨機臨床試驗中的192478例高血壓患者，比較7種降壓方案（包括安慰劑）對心血管預后的療效。結果表明，小劑量利尿劑在預防心血管事件、充血性心力衰竭、腦卒中、心血管死亡等方面顯著優于安慰劑，而β受體阻滯劑、ACEI、CCB和α受體阻滯劑在上述終點事件的獲益并不優于利尿劑。因此該研究指出小劑量利尿劑可作為預防心血管疾病（CVD）最有效的一線治療之一。

　　⊙ 各國指南推薦意見

　　利尿劑擁有大量翔實的循證醫學證據，因此多項權威指南均推薦利尿劑作為高血壓治療的一線用藥。

　　美國國家高血壓預防、檢測、評價和治療聯合委員會第七次報告（JNC7）中指出，噻嗪類利尿劑用于大多數無合并癥的高血壓患者，可單獨或與其他類型降壓藥聯合應用。噻嗪類利尿劑應作為多數患者的初始用藥。若患者的血壓超過目標血壓20/10 mmHg以上，則應考慮選用2種降壓藥物作為初始用藥，其中一種通常應選擇噻嗪類利尿劑。

　　2010年中國高血壓防止指南建議，在以下人群中優先選擇使用噻嗪類利尿劑，包括心力衰竭、老年高血壓、高齡老年高血壓、單純收縮期高血壓；而袢利尿劑則適用于心力衰竭、腎功能不全患者；心力衰竭、心肌梗死后患者更適合選擇醛固酮受體拮抗劑類利尿劑。

　　2013年歐洲高血壓學會和歐洲心臟病學會（ESH/ESC）高血壓指南則指出，5大類降壓藥（噻嗪類利尿劑、CCB、ACEI、ARB、β受體阻滯劑）均可作為抗高血壓的初始及維持用藥。