卵巢癌患者的新曙光——PARP抑制劑
2021-09-08 03:00
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來源：醫學用藥參考
作者：醫****考
責任編輯：醫學用藥參考
[導讀] 卵巢癌因其死亡率高，讓人聞之害怕，而PARP抑制劑的問世為卵巢癌患者帶來了新的曙光，PARP抑制劑有什么神奇功效呢，且看下文。
在我國,卵巢癌年發病率居女性生殖系統腫瘤第3位,位于子宮頸癌和子宮體惡性腫瘤之后；但卻是病死率最高的婦科惡性腫瘤,70%的卵巢癌患者就診時已是臨床晚期.
卵巢癌首選治療模式為腫瘤細胞減滅術聯合以鉑類為基礎的化療.但近年來,隨著多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑的問世為卵巢癌患者的治療帶來了新的曙光,一系列高級別循證醫學證據表明在初始治療或鉑敏感復發治療獲得完全緩解(CR)和部分緩解(PR)后應用PARP抑制劑可顯著延長卵巢癌患者的無進展生存(PFS)時間,維持治療已成為卵巢癌治療的新模式.1963年Chambon等首先發現了PARP,后經證實其參與單鏈DNA損傷后的修復過程.1980年Durkacz等證明煙酰胺類似物可以抑制DNA修復,并可增強DNA損傷劑硫酸二甲酯的細胞毒性,提示其有可能作為增敏劑與細胞毒性藥物聯合用于腫瘤治療.2005年Nature同期發表的2項研究首次證實了PARP抑制劑與乳腺癌易感基因(BRCA)1/2突變之間存在“合成致死”效應.2014年12月,美國FDA批準奧拉帕利上市,是全球第一個上市的PARP抑制劑.人體內DNA損傷修復過程主要有兩種,一種是PARP參與的DNA單鏈斷裂后的損傷修復,另一種是BRCAl/2參與的同源重組修復.這兩種修復機制保障遺傳物質復制、細胞分裂等過程的順利進行.如果細胞的兩種DNA損傷修復能力都受到抑制,則可能促進細胞的凋亡.在BRCAl/2基因突變的腫瘤中已存在同源重組修復障礙,應用PARP抑制劑后抑制單鏈斷裂的損傷修復,則促進腫瘤細胞凋亡,發揮更強的抗腫瘤作用.具體的作用機制:①在PARP活性位點與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸競爭,抑制多聚(ADP-核糖)聚合物形成；②結合到PARP1和/或PARP2的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸結合口袋,造成構象異構,穩定DNA-PARP的可逆解離,使PARP保持對DNA的結合,從而導致DNA-PARP復合物長期存在,抑制DNA后續修復過程；
注:PARP為多腺苷二磷酸核糖聚合酶；FDA為食品藥品監督管理局；NMPA為國家藥品監督管理局；BRCA為乳腺癌易感基因；HRD為同源重組缺陷
卵巢癌一線維持治療是指對完成初始化療達到臨床CR或PR的患者給予后續治療,旨在推遲復發,改善生存預后.ASCO指南強調,在PARP抑制劑一線維持治療中,如患者不能耐受一種PARP抑制劑,可以考慮改用另外一種PARP抑制劑,但不建議使用PARP抑制劑出現進展后而改用另外一種PARP抑制劑.長期以來,用于復發性卵巢癌維持治療的藥物不多,貝伐珠單抗維持治療的療效持續時間較短.PARP抑制劑的出現彌補了這方面的不足.目前PARP抑制劑用于鉑敏感復發維持治療已被公認為鉑敏感復發后維持治療的標準方案.腫瘤在鉑類為基礎的一線化療中有效,無化療間隔≥6個月復發者.鉑敏感復發者繼續選用以鉑類為基礎的聯合化療.含鉑化療方案達到完全緩解或部分緩解的鉑敏感復發患者,均推薦采用尼拉帕利或奧拉帕利的維持治療.用藥劑量同一線維持治療,停藥指征為疾病進展或不良反應不可耐受.腫瘤在鉑類為基礎的一線治療中無效(鉑類難治型),或化療有效但無化療間隔<6個月復發者(鉑耐藥型)；耐藥者則選用非鉑類化療藥物治療.復發患者經治療緩解后可考慮維持治療,以推遲再次復發時間或降低復發風險.對于含鉑化療方案達到CR或PR的鉑敏感復發患者,原則上均推薦尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕利維持治療,但獲益程度不同,推薦級別亦不同,對BRCA突變患者和BRCA野生型/HRD陽性患者為1類推薦,對BRCA野生型/HRD陰性患者為2B類推薦.對既往接受大于二線化療的復發性卵巢癌患者的治療為后線治療.后線治療患者的一般狀況較差,對藥物反應不敏感,可供臨床選擇的有效藥物比較缺乏,而PARP抑制劑毒性較小,相對于化療藥物,其用于后線治療具有獨特的優勢.1.推薦經二線及以上化療BRCA突變的鉑敏感復發卵巢癌患者可用奧拉帕利單藥治療(2B類)；2.經三線及以上化療HRD陽性的鉑敏感復發卵巢癌患者可用尼拉帕利單藥治療(2B類)；3.經二線及以上化療BRCA突變的鉑敏感復發卵巢癌患者可用盧卡帕利單藥治療(2B類)；4.推薦對鉑耐藥復發卵巢癌患者,可考慮奧拉帕利單藥治療經三線及以上化療的BRCA突變患者(2B類)；5.盧卡帕利單藥治療經二線及以上化療的BRCA突變患者(2B類)；可考慮尼拉帕利用于三線以上BRCA突變患者(2B類)或聯合帕博利珠單抗治療(3類).貧血是使用PARP抑制劑最常見的血液學不良反應,總體發生率為37%～50%,3～4級不良反應發生率為19%～25%.①血紅蛋白(Hb)水平降至80～100g/L者,監測血常規,繼續使用PARP抑制劑；②Hb水平＜80g/L者,暫停使用PARP抑制劑,必要時采用紅細胞輸注治療,待血紅蛋白水平恢復至＞90g/L后減量恢復PARP抑制劑使用,恢復用藥后每周監測血紅蛋白水平至平穩；③如果停藥28d內血紅蛋白仍未能恢復至可用藥水平,或減量至最低劑量仍再次發生血紅蛋白降至80g/L以下,應停止用藥.血小板減少的發生率為14%～61%,3～4級血小板減少的發生率為1%～34%.①血小板計數＜100×109/L者,暫停使用PARP抑制劑,待血小板計數恢復至100×109/L以上,根據血小板計數的最低值決定恢復使用PARP抑制劑的劑量；②必要時給予促血小板生成素等治療；③如果停藥28d內血小板計數仍未能恢復至可用藥水平,或減至用藥最低劑量仍再次發生血小板減少,停止用藥；中性粒細胞減少是第3種常見的血液學不良反應,總發生率為18%～30%,其中4%～20%為3～4級不良反應.①中性粒細胞計數降至(1.5～2.0)×109/L,在監測血常規的情況下可繼續使用PARP抑制劑；②中性粒細胞計數＜1.5×109/L,暫停使用PARP抑制劑,必要時使用粒細胞刺激因子等藥物治療.待中性粒細胞計數恢復至1.5×109/L以上,減量恢復PARP抑制劑使用,恢復用藥后每周監測中性粒細胞水平至平穩；③如果停藥28d內中性粒細胞計數仍未恢復至可用藥水平,或減至用藥最低劑量仍再次發生中性粒細胞計數降低至1.5×109/L以下,應停止用藥.惡心是最常見的胃腸道不良反應,發生率為70%～76%.其他常見胃腸道不良反應包括便秘、嘔吐和腹瀉.多數較輕微.①告知患者發生惡心等胃腸道癥狀的可能性較大,給患者合理的預期；②對癥治療,可使用胃腸動力藥、5-羥色胺受體拮抗劑等止吐藥物,必要時在睡前30～60min服用止吐藥物；③暫停PARP抑制劑用藥及減量:2級以上不良反應經治療后未能緩解,或出現3級以上不良反應,需暫停PARP抑制劑用藥,直至不良反應降至1級或緩解,恢復PARP抑制劑用藥時要考慮減量(特別是第2次暫停用藥后).PARP抑制劑劑量已降至最低、不良反應癥狀仍持續的患者要停止用藥.疲勞是常見的不良反應,59%～69%使用PARP抑制劑的患者有疲勞癥狀,大部分為1～2級癥狀.②對癥治療,必要的鎮痛、抗抑郁治療,可給予精神興奮劑(如哌甲酯)；④如果疲勞仍然持續,出現2級以上不良反應,且處理后無法緩解,出現3級以上不良反應,應暫停用藥.待癥狀改善后原劑量或減量(特別是第2次暫停用藥后)繼續用藥.對于劑量已減至最低、疲勞癥狀仍難以控制的患者要考慮停止用藥.3種PARP抑制劑均有頭痛(18%～25%)和失眠(6%～24%)的報道,但這些癥狀通常較輕微.呼吸道不良反應包括呼吸困難、鼻咽炎、咳嗽.心血管不良反應包括高血壓、心動過速和心悸,主要見于NOVA研究中使用尼拉帕利的患者.
[1]劉暢浩,林少丹,林仲秋. 《PARP抑制劑在卵巢癌中的應用:ASCO指南》解讀[J]. 中國實用婦科與產科雜志,2020,36(9):835-839. [2]中華醫學會婦科腫瘤學分會. 卵巢癌PARP抑制劑臨床應用指南[J]. 現代婦產科進展,2020,29(5):321-328.[3]李寧,吳令英. 中美卵巢癌PARP抑制劑應用指南的對比分析和解讀[J]. 中國醫學前沿雜志（電子版）,2020,12(11):38-42.[4]卵巢癌診療規范(2018年版)[J]. 腫瘤綜合治療電子雜志,2019,5(2):87-96.
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