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    在抗血小板藥物方面，由于新型口服抗凝藥（NOCA）尚無特異性拮抗劑，因此臨床醫生在用藥上始終存在著后顧之憂。近日有充分證據顯示兩種NOCA拮抗劑不但可以快速逆轉NOCA抗凝效應，而且不會增加血栓栓塞等并發癥的風險，展現了良好發展前景。

    其中一種拮抗劑Andexanet（Portola制藥研發）為無生物活性的Xa因子類似物，可逆轉Xa因子抑制劑（包括利伐沙班和阿哌沙班）的抗凝作用；另一種拮抗劑Fab為抗體片段（勃林格殷格翰研發），可特異性的拮抗達比加群。Andexanet和Fab的相關研究結果已分別在第55屆美國血液學會（ASH）年會和2013年美國心臟協會（AHA）科學年會上公布。

    瑞典Uppsala大學醫學院的Lars Wallentin博士指出，對于嚴重出血的患者，任何新型抗凝藥的拮抗劑都無能為力。他表示，目前用于出血性疾病治療的血液制品包括新鮮冰凍血漿（FFP）、凝血酶原復合物和活化VII a因子，但關于其臨床應用以及使用不當時是否增加血栓形成風險的相關資料卻少之又少。

    相比之下，特異性的抗凝藥拮抗劑具備很多優勢，通常被認為是逆轉出血的最佳選擇，如果患者符合相關適應癥，那么用藥后能夠顯著獲益。

    NOCA出血風險下降

    Wallentin博士指出新型抗凝藥的出血風險要低于華法林。事實上即使沒有特異性的拮抗劑，也無需太過擔心新型抗凝藥的出血風險，但拮抗劑在實際臨床工作中還是有著用武之地的，比如需要緊急行外科手術治療的患者。

    Wallentin博士對于上述拮抗劑的臨床應用持支持態度，但他表示該類藥物的使用頻率不會太高。“我想這些NOCA拮抗劑大部分時候會被束之高閣，直到發生嚴重出血時才被取下用于臨床，其實它更多的是為臨床醫生使用抗凝藥提供一種心理保障；就好比在你乘機時，如果你知道機上備有降落傘，那么無疑是吃了顆定心丸。”

    Andexanet

    相關研究數據來自健康志愿者參與的臨床試驗前期階段，Wallentin博士指出下一步臨床試驗應納入一定數量的出血患者，他認為對出血患者開展大規模臨床試驗可能有些不切合實際。相較于安慰劑對照試驗，非盲法試驗的可行性更大。上述試驗方案的可行性正在等待相關機構的評估，我認為上述藥物將在2年之內獲批上市，如果美國食品和藥物管理局（FDA）對于來自健康志愿者的數據表示認同，那么甚至有望提前問世。

    Portola制藥公司的John Curnutte博士在接受《Medscape Medical News》的采訪中稱，Andexanet拮抗效應可使利伐沙班的抗凝作用呈現劑量依賴性遞減，這種效應幾乎是立竿見影，此前關于阿哌沙班的研究中也有得出類似結論。

    這種拮抗效應可以通過量化評估來預測，1分子Andexanet可結合1分子利伐沙班，因此我們可以根據利伐沙班的給藥劑量來計算達到預期拮抗效應時所需的Andexanet劑量。試驗結果顯示，當Andexanet劑量達到720mg時，6名受試者中有4人的拮抗效應達到了90%,并且這種效應隨給藥劑量的增加可持續延長。

    劑量依賴效應

    Curnutte博士解釋稱，Andexanet除了蛋白水解位點失活之外，其余基因結構與Xa因子高度類似，也正是因為這個結構差異使它無法裂解凝血酶，從而降低了血栓形成的風險。

    現在受試者的人數已超過80人，尚未出現嚴重的不良事件。試驗的順利進展使我們在阿哌沙班的基礎上將利伐沙班也納入研究之中，就目前的試驗結果來看，拮抗劑并不僅僅對一種Xa因子抑制劑具有拮抗作用，它可以用來拮抗所有Xa因子抑制劑的抗凝效應。

    此次試驗以之前阿哌沙班的相關研究作為參考，對健康志愿者先連續給予6天的利伐沙班（20mg,每日1次，為房顫推薦劑量），當血藥濃度達最高時（末次給藥后3小時）給予Andexanet.根據四種不同的劑量方案給予受試者Andexanet或安慰劑（兩者比例約為6:3,每種給藥方案包括9名患者）。Andexanet給藥方案包括緩慢彈丸式推注（30 mg/分鐘）210、420、600mg或彈丸式推注720mg后立即靜脈輸注240mg（4 mg/分鐘，于1小時內完成）。記錄藥效動力學、藥物安全性（48天內）以及藥代動力學方面的相關數據（10天內）。

    結果顯示，受試者注射Andexanet之后，在抗Xa因子活性方面立即呈現劑量依賴性遞減，但在給藥后2小時藥效幾乎降至安慰劑水平。同時，血漿游離利伐沙班的濃度也呈現劑量依賴性遞減。

                表  Andexanet臨床試驗的主要結果

    此外，利伐沙班對凝血酶生成以及凝血酶原時間（PT）、活化凝血時間（ACT）延長的抑制作用可在使用andexanet后得以快速逆轉，其過程依然表現為劑量相關性。

    無血栓形成的不良事件發生

    即使將Andexanet的劑量增加到420mg,也不會引起凝血酶原片段F1+2、凝血酶、抗凝血酶或D-二聚體等水平的升高（上述指標均在正常范圍內），當劑量增至600mg或720mg并且同時輸注血液制品時才可能引起小幅度的升高。

    受試者對Andexanet的耐受良好，整個試驗過程中未出現血栓形成、嚴重不良事件（SAE）或極重度不良事件的發生。有超過10%的受試者出現了輕至中度不良事件，研究者分析認為主要是注射相關不良反應和**性眩暈。

    Curnutte博士解釋稱在720mg的初始劑量之后以4 mg/分鐘的速度靜脈給藥這一方案主要參考此前阿哌沙班的相關研究。在阿哌沙班的相關研究中，采取上述靜脈給藥速度可使彈丸式給藥的拮抗效應得以持續維持，盡管利伐沙班在靜脈輸注時的總劑量有所降低，但可通過提高給藥速度進行相應調整。他認為在彈丸式推注劑量方面也與阿哌沙班的相關研究存在差異。

    同阿哌沙班相比，Andexanet的劑量需要增加一倍才能拮抗利伐沙班的抗凝作用。400mg的Andexanet即可拮抗阿哌沙班90%的抗凝作用，但對于利伐沙班，Andexanet的劑量增至720mg時才能達到類似的拮抗效應。

    Curnette博士解釋稱如果僅僅給予負荷劑量的Andexanet,在給藥1小時后其拮抗效應便開始減弱，相較于阿哌沙班，這種現象在利伐沙班中更為顯著。

    拮抗效應的維持時間依出血情況而定，對于即將接受外科手術治療的患者，可能需要首先給予負荷劑量的Andexanet,然后根據手術時間的長短制定接下來的給藥方案。對于胃出血的患者，則應首先彈丸式推注給藥，如果需要維持治療再繼續追加劑量。Curnette博士繼續補充道，單一彈丸式給藥看似是為凝血系統提供了充足時間使其功能得以恢復從而降低出血風險，并且該給藥方案也適用于大多數患者，但在一些嚴重出血的病例中，還是建議繼續維持治療，這并不會增加血栓形成或其他不良事件的風險。

    加快藥物審批之路

    Curnette博士稱在同FDA溝通之后，Portola制藥公司計劃開展針對健康志愿者的1期和2期，甚至是3期臨床試驗。考慮到臨床上出血患者的人數與日俱增，因此FDA決定為Andexanet的審批特別開放“綠色通道”.盡管相關機構希望在該藥的臨床試驗中納入一定數量的出血患者，但已不將其作為必需數據。關于后期試驗部分，研究者正在同FDA商議，預計在2014年開展開展3期臨床試驗從而爭取在2015年獲批上市。

    Fab

    在11月召開的AHA會議上公布的達比加群抗體Fab的相關數據主要來自一項臨床試驗的前期階段，這是首個關于等分子劑量Fab拮抗達比加群抗凝作用的人體試驗。

    勃林格殷格翰公司的Stephan Glund博士在接受《Medscape Medical News》的采訪中稱，Fab對于達比加群具有極強的親和性，但由于Fab缺乏Fc受體因此不會激活免疫系統，它的優勢還包括無毒性脫靶效應，并不增加血栓形成的風險，半衰期短于完整的單克隆抗體（數小時VS數天），從而能使抗凝系統功能盡快恢復。靜脈給藥即可快速起效。

    試驗共納入145名健康志愿者，均為男性。第一階段，受試者接受Fab單一靜脈給藥，劑量從8g起遞增，第二階段，在給予達比加群（劑量為220mg,一天2次，連續4天）之后靜脈注射Fab（劑量包括1、2和4 g,注射在5分鐘內完成）。考慮到健康志愿者腎功情況良好，因此為了達到相同的高血藥濃度，房顫患者達比加群的給藥劑量也相應增加。接受Fab和安慰劑的受試者分別有9例和3例，在試驗期間每人接受3次血藥濃度的檢測。

    結果顯示，所有試驗劑量的Fab均較為安全且耐受性良好，游離達比加群的藥代動力學檢測提示，Fab在注射之后迅速和達比加群結合并拮抗其抗凝效應。Fab注射后5分鐘左右，達比加群所致的凝血時間延長即可降至基線水平，所有凝血試驗相關指標均與之一致。隨Fab給藥劑量的增加，表現為劑量依賴性拮抗作用。

    注射1g Fab后，完全拮抗效應可持續30分鐘；注射2g Fab后，9名受試者中有7人的完全拮抗效應能夠持續維持；當Fab劑量達到4g時，所有患者的完全拮抗效應均可持續維持。上述受試者的凝血酶原時間這一敏感性最高的凝血指標可從基線水平14倍以上降至不到2倍。

    Glund稱Fab的半衰期為14至17個小時，凝血相關指標可在24小時內恢復至基線水平。增加藥物劑量之后，無需繼續給藥，僅單藥注射5分鐘即可達到完全拮抗；分別在Fab注射的初始階段和注射結束后的15分鐘時檢測內源性凝血酶活力以評估其促凝效應，結果顯示該指標無明顯變化，這提示Fab無促凝效應。安全性方面的相關數據顯示，無藥物相關的不良事件以及免疫反應的發生。