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    來自美國康奈爾大學的研究人員將蛋白互作網絡與關于互作蛋白配體結構信息整合到一起生成了一個可定位疾病相關突變的三維平臺。這一研究成果發表在《自然—生物技術》（Nature biotechnology）雜志上。

    盡管多年來大量的實驗研究揭示出了長長的與人類疾病相關的基因突變名單，且現在還在持續的增長。然而現在對于科研人員而言揭示出患者細胞、組織和機體真正的問題所在仍是一個巨大的挑戰。其關鍵在于無論是在健康狀態或是疾病狀態，基因型與表型之間的關系都是極端復雜的。由單個突變導致的單基因病是少有的例外。

    探索這一問題的一種重要方法就是解析疾病突變對于蛋白質互作的影響及機制。這是現任康奈爾大學生物統計學和計算生物學系、Weill細胞與分子生物學研究所助理教授于海源（Haiyuan Yu）自成立個人實驗室伊始便開始從事的研究工作。最初，于博士和他的同事們利用來自文獻和獲得驗證的高通量酵母雙雜交的數據集中的信息，經仔細審核后構建了一個的直接互作人類蛋白質圖譜。但是于博士認為僅僅有物理互作數據還不夠。于海源說：“當人們談起蛋白質網絡時，他們將其描述為一種數學圖譜，蛋白質只是其中的圓點，數學圓點；沒有形狀也沒有結構。但是我們知道事實并非如此；從根本上講在細胞中蛋白質的結構對于它的功能有著重要的影響。

    對于那些蛋白配對晶體結構（又稱為‘共晶體’結構）已獲得解析的互作人類蛋白，研究人員將它們的界面結構（interface structures）添加到了蛋白質網絡中。然而對于大部分推測存在互作的人類蛋白，研究人員還無法獲得這些信息。于是于博士重新整理過去獲得的大量生物信息學數據，利用一種同源建模方法預測了蛋白質互作界面的結構。

    例如，對于特定的人類蛋白質互作，假如存在有酵母同源蛋白的共-晶體結構，于博士和同事就會利用這一信息和序列同源性預測人類蛋白質的界面；這種基于同-晶體數據確定它的確提供了可靠預測的策略，尤其值得關注。研究人員將實驗信息、預測結構信息與人類結構互作網絡（hSIN）生成的雙向互作網絡組合到了一起。在這4222種雙向互作（2816種蛋白質）中，研究人員通過同源建模對于其中三分之二的界面結構進行了預測。隨后利用構建的平臺，于博士和同事們整理了在線《人類孟德爾遺傳》（0nline Mendelian Inheritance in Man，OMIM）和人類基因變異數據庫（Human Gene Mutation Database），在hSIN上大約600種基因中發現了超過2萬疾病相關突變。

    那么科學家們在這一疾病鳥瞰圖中看到了什么？在研究論文中，他們提到了部分的觀察結果，指出疾病相關基因錯義突變大量富集在蛋白質的互作界面。他們研究了基因多效和位點異質性效應的基礎，提出了關于疾病相關變異效應的分子假說。應該指出的是，他們應用的是定位在hSIN上的突變數據集；因此這一分析在其他疾病變異的運用能力還有待進一步考察。最后，于博士和同事還利用hSIN預測了182種不同疾病中的292個疾病相關新基因。

    在當前的研究工作中，科研人員只能借助于實驗如酵母雙雜交系統驗證少數的觀察結果。于海源博士希望能夠在未來將其推動到完全不同的規模。他設想能將hSIN導出的疾病變異對蛋白互作的影響預測結果與高通量的快速實驗檢測相結合。

    在人類疾病機制被完全了解前還需經歷一段漫長的道路。首先，諸如hSIN等互作網絡沒有將細胞或組織類型考慮在內，不過至少對于一般蛋白質互作圖譜上的疾病變異整體效應正逐漸變得越來越清晰。