2008年,我國肝細胞癌發病率為25.7例/10萬人,死亡率為23.7 例/10萬人,這一數字遠高于歐美國家。為此,國家衛生行政部門高度重視,專門成立了肝癌專家組,制定臨床診療規范,并將組織全國性肝癌病例登記,以調整戰略決策,加強防止。
我國肝癌的特點
已知全球超過75%的肝細胞癌發生在亞太地區。乙肝病毒(HBV)感染是亞太區肝細胞癌的主要危險因素,在中國還存在飲水污染(藍綠藻類毒素)、長期酗酒和食物污染(黃曲霉毒素)等危險因素??梢哉f肝細胞癌是一種典型的、具有"中國特色的腫瘤",即在中國人群中,該種惡性腫瘤的發生率、嚴重程度及死亡率顯著高于歐美國家或其他人種;同時,在該腫瘤的病因學、病理生理學、生物學特征(如基因組學和生物靶點)、臨床表現及治療策略等方面,我國與歐美國家有著明顯的不同,并且顯著影響到患者的診療實踐和預后。因此,其防止方案和藥物研發迫切需要采取特別措施,積極鼓勵和大力支持。
在我國,大多數(85%)肝細胞癌患者確診時已經達到巴塞羅那肝癌臨床分期(BCLC分期)的中、晚期,且78%的患者伴有基礎肝臟疾?。ㄒ訦BV肝炎和肝硬化為主)。與大多數腫瘤一樣,對于肝細胞癌治療上提倡多學科協作,多方法治療。在根治性治療方面,首選外科手術,包括肝切除手術和肝移植,而對于早期肝癌,也可采用局部消融技術。在姑息性治療方面,常用局部消融合介入治療;而近年來,系統治療,特別是分子靶向治療和系統化療的研究取得了長足的進步;此外,在精確放療方面也進行了一些有益的探索。
晚期肝細胞癌的內科治療
大多數肝細胞癌患者(特別是亞洲患者)在確診時已達局部晚期或出現遠處轉移,往往不適合局部治療,包括手術切除、射頻或微波消融及經肝動脈化療栓塞(TACE)。這類患者的預后很差,在亞洲國家(不包括日本),患者平均生存期僅為3~4個月。
實際上肝細胞癌是一種全身性疾病,或者說是全身性疾病基礎上的局部表現,單獨依靠手術和其他局部治療不能治愈;而且無論是根治性切除,還是肝移植都不能防止其復發。因此,對于中晚期肝細胞癌,內科藥物治療必不可少,是防止復發、轉移,提高患者的生存質量,延長其生存時間的重要方法。
幾乎所有的肝細胞癌患者都需要接受內科藥物治療,由于高度惡性的腫瘤和慢性遷延性肝病往往相互影響,惡性循環,使得內科治療復雜而棘手。我們認為:肝細胞癌的內科治療策略應該是抗腫瘤與抗病毒相結合,控制癌灶與保肝利膽相結合,抑制殺滅腫瘤細胞(祛邪)與改善體質增強免疫(扶正)相結合,還需要西醫藥與中醫藥相結合;因此,應該有計劃、合理地采取多種治療手段,包括分子靶向治療、系統化療、生物治療、抗病毒治療、中醫藥治療以及支持對癥治療等。其目的主要是減輕腫瘤負荷,改善相關癥狀,還可以改善肝功能,防止肝炎活動,防止并發癥。
系統化療的發展
既往認為,肝細胞癌對傳統的化療藥物極不敏感。而近年來,奧沙利鉑(OXA)等新型細胞毒類化療藥物相繼問世,且高效低毒,成為治療胃腸癌的優選藥物。在一系列含OXA化療相關研究的基礎上,在孫燕院士的指導支持下,2007年起,筆者與亞太區38家腫瘤中心的同道們一起開展了一項針對不適合手術/局部治療的晚期肝細胞癌的隨機對照、多中心的國際Ⅲ期臨床研究(EACH研究),結果表明含OXA的FOL**4方案治療晚期肝細胞癌安全有效。
EACH研究主要是針對中國肝細胞癌患者群設計的,符合中國國情需要和臨床需求,具有重要的科學意義和實用價值:
①在全球首次證明系統化療應用于晚期肝細胞癌患者,不僅可以獲得客觀療效,同時具有良好的生存獲益;
②在亞太地區,特別是中國晚期HCC的治療中,含OXA方案的系統化療將占居重要的位置;
③為今后進一步開展有關的臨床研究提供了有益的經驗和重要依據。
迄今,國內外已有多項臨床觀察和研究都重復出和驗證了EACH研究的結果。因此,FOL**4方案為主的系統化療已被《中國原發性肝癌規范化診療專家共識》和國家衛生計生委頒發的《原發性肝癌診療規范(2011 年版)》所認可收錄,推薦用于治療國人晚期HCC患者;2013年3月,又獲得國家食品藥品監督總局的正式批準,可以用于治療中晚期HCC.目前在臨床上,HCC系統化療的適應癥主要包括:①合并有肝外轉移的晚期患者;②不適合進行栓塞化療者,如肝臟彌漫性病變或肝血管變異;③合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者;④多次進行TACE后,肝血管阻塞和(或)介入治療后復發的患者。而原則上,如果具有以下情況之一,則不宜進行系統化療:①美國東部腫瘤學協作組(ECOG)評分>2分,Child-Pugh評分>7分;②白細胞<3.0×109/L或中性粒細胞<1.5×109/L,血小板<60×109/L,血紅蛋白<90 g/L;③肝、腎功能明顯異常,氨基轉移酶(AST或ALT)>正常值5倍和(或)膽紅素顯著升高>正常值2倍,血清白蛋白<28 g/L,肌酐(Cr)≥正常值上限,肌酐清除率(CCr)≤50 ml/min;④具有感染發熱、出血傾向、中/大量腹腔積液和肝性腦病。
總結合展望
綜上所述,新近肝細胞癌的系統化療已經取得了明顯的進步。目前認為,肝細胞癌對含OXA的新一代化療方案具有一定的敏感性。因此,對于沒有禁忌證的晚期肝細胞癌患者,系統化療明顯優于一般性支持治療,不失為一種可選擇的治療方法。但是,需要注意的是,在進行系統化療時應該嚴格掌握其臨床適應癥和禁忌證,及時動態地評估療效,并且密切監測和防止毒性反應。 未來,要通過分子細胞生物學的先進方法,進行基因組測序(第2代和第3代深度測序),確認驅動基因、新的靶標和預測因子,在分子分型的基礎上進行個體化治療;還可以與其他治療有機結合,為晚期肝細胞癌確立新的治療策略。同時,要高度重視轉化研究,繼續積極開展臨床研究,將所有領域的知識有效地結合起來運用,才有可能實現攻克肝細胞癌的愿望。
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