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    來自北京蛋白質組研究中心研究人員在新研究中證實，CKIP-1通過抑制TRAF6介導的Akt激活調控了巨噬細胞增殖。這一研究發現發表在4月29日的《細胞研究》（Cell Research）雜志上。

    國際著名細胞生物學家、遺傳學家賀福初（Fuchu He）院士和北京蛋白質組研究中心的張令強（Lingqiang Zhang）教授是這篇論文的共同通訊作者。賀福初院士主要從事基因組學、蛋白質組學與生物信息學研究。張令強教授目前的主要方向為泛素連接酶的功能及調控機制，DNA損傷反應與修復的分子機制，以及肝臟重要蛋白質相互作用功能研究等。

    巨噬細胞是免疫系統的重要組成部分，在對病原體的初次應答以及協調適應性免疫應答、炎癥消除、組織穩態與修復中發揮極其重要的作用。巨噬細胞集落**因子（M-CSF,又稱CSF-1）對于巨噬細胞及其前體細胞的增殖、生存與分化至關重要。M-CSF基因敲除(op/op)小鼠會因缺乏破骨細胞形成骨硬化病，以及出現組織巨噬細胞和血液單核細胞缺陷。M-CSF與CSF-1受體（CSF-1R）結合可激活各種下游信號事件。尤其是PI3K/Akt和Erk信號通路是巨噬細胞及其前體細胞增殖的必要條件。

    PI3K/Akt信號通路對細胞增殖、存活和代謝的調控起重要作用。包括M-CSF在內的生長因子結合到受體酪氨酸激酶上激活PI3K，觸動質膜內側生成PIP3。Akt被招募到質膜，通過利用它的pleckstrin homology (PH)結構域直接與PIP3結合從而被活化。活化的Akt磷酸化其下游靶蛋白誘導細胞增殖和分化。GSK3β就是這樣的一種底物，其往往在未受**的細胞中組成性活化，Akt介導的Serine 9 (Ser9)磷酸化作用可使其失活。在受到M-CSF**的情況下，PI3K迅速激活Akt，導致GSK3β磷酸化；失活的GSK3β使得β-catenin免于降解，由此促進了巨噬細胞增殖。相比于巨噬細胞增殖激活機制，目前對于終止這一過程的機制仍了解甚少。

    CKIP-1是一種包含PH結構域的信號蛋白，其參與了腫瘤細胞增殖、肌細胞分化、細胞凋亡及細胞形態學調控等過程。在以往的研究中，研究人員證實CKIP-1缺陷小鼠因成骨細胞分化增多而顯示較高的骨量。CKIP-1還通過招募磷酸酶PP2A促進HDAC4去磷酸化，促使HDAC4核轉位，以及抑制MEF2C轉錄活性抑制了心臟肥大。CKIP-1廣泛表達于各種組織和包括巨噬細胞在內的細胞中。近期的一項研究表明，當人類單核細胞系THP-1受到LPS**時CKIP-1表達增高。

    在這篇新文章中，研究人員證實CKIP-1是巨噬細胞增殖的一個新型抑制因子。在靜息狀態的巨噬細胞中組成性激活的GSK3β使得CKIP-1 Serine 342位點磷酸化。這一磷酸化作用觸發了CKIP-1聚泛素化及蛋白酶體降解。當受到M-CSF**時，CSF-1R-PI3K激活Akt，Akt隨后失活GSK3β從而穩定了CKIP-1和β-catenin蛋白。β-catenin可促進包括cyclin D和c-Myc在內的一些增殖基因表達。TRAF6是K63多聚泛素化以及招募Akt至質膜的一種至關重要的泛素化連接酶，CKIP-1與TRAF6發生互作終止了TRAF6介導的Akt激活。通過這種方式，CKIP-1在M-CSF**后的晚期抑制了巨噬細胞增殖。此外，研究人員發現在體外CKIP-1缺陷可促進巨噬細胞增殖，減少巨噬細胞凋亡。CKIP-1?/?小鼠自發性地形成了巨噬細胞主導的脾腫大和骨髓增殖。

    這些研究結果表明，CKIP-1通過抑制TRAF6介導的Akt激活在巨噬細胞的穩態調控中起至關重要的作用。