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    醫生手中有胰腺炎的最新證據，知情患者手中有最終決定權

    目前，腸促胰島素類藥物導致2型糖尿病患者罹患急性胰腺炎的問題引起了大量關注。Li及同事（BMJ 2014 Apr 24;348:g2780 研究1）和Faillie及同事（BMJ 2014 Apr 15;348:g2366 研究2）的研究可以幫助我們在選擇降糖藥時決定是否應該考慮腸促胰島素類藥物的這個副作用。

    與其他降糖藥一樣，盡管腸促胰島素類藥物——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑/gliptins作用機制簡單，但在降低糖尿病并發癥風險方面沒有優勢。由于腸促胰島素類藥物不會導致低血糖，不增加體重（如gliptins）甚至可以減輕體重（如GLP-1受體激動劑），并且其劑量易于口服（如gliptins）或注射（如GLP-1受體激動劑），患者可能更傾向于選擇這種藥物。鑒于這些優點，專家建議將它們列為繼二甲雙胍之后的二線降糖藥物。在美國，由于腸促胰島素類藥物價格為二甲雙胍和磺脲類藥物的70倍左右，部分患者選擇時除了需要考慮到經濟因素外，導致急性胰腺炎可能性是否同樣影響了他們的決定呢？

    安全性研究提示，關于腸促胰島素類藥物可能增加急性胰腺炎風險的問題，從它們進入市場時就存在了，而到2013年，這一問題已廣為人知。從那時起，美國食品藥物監督管理局和歐洲藥品局開始審查，進行動物毒理學研究，并且對已有試驗和觀察性研究整合評估，尋找可靠且充足的證據判斷二者之間的聯系。目前，這兩個機構已認定這類藥物可以使用，但確實存在導致胰腺炎的可能。

    第1篇相關的文獻是包括隨機和觀察性研究的嚴謹、全面的系統性綜述和薈萃分析。其中的大多數證據來自55個獲得資助的隨機試驗，偏倚風險為低到中度；沒有研究專門設計來確定和評估急性胰腺炎。這些研究中，患者患急性胰腺炎的危險因素（如老年、肥胖、糖尿病病程、急性胰腺炎病史、膽結石、酗酒）的多少未知。排除高危患者，僅對低風險患者進行小范圍的小于6個月的服藥試驗，并且進行相關效果評估，可以避免偏倚。最終的結果表明，基于腸促胰島素的藥物沒有明顯增加患者患急性胰腺炎的風險。

    此外該系統性綜述同時納入了5項觀察性研究，與隨機試驗相比，其急性胰腺炎發作較多，并且樣本量大，人群更具代表性——考慮到這種藥物的市場價格，可能還包括了一些社會經濟地位較高的人群。這些研究被認為存在中到重度的偏倚，對暴露和結局的判定能力有限，對混雜因素的判斷也有限。雖然我認為這里可能存在對這種藥物的偏見，然而，存在于觀察性研究文章發表的偏倚還是明顯的。雖然大部分的研究認為急性胰腺炎的發生危險并未明顯增加，但研究結論仍存在爭議。

    在其他相關論文中，Faillie及其團隊的報告樣本量極大，患者來自英國臨床實踐研究網中的實踐數據庫及醫院數據庫；其嚴格的權限認證為結果提供了可靠保證20本研究有效報告了未使用腸促胰島素類藥物的2型糖尿病患者的患急性胰腺炎風險為：年發病率0.15%o這項研究同樣沒有發現這種藥物和急性胰腺炎之間存在明顯聯系[危害比（HR）1.00,95%可信區間（CI）0.59——1.70].此結果與薈萃分析中隨機試驗[比值比（OR）1.11,95%CI 0.57——2.17]的結果一致，在與磺脲類、二甲雙胍或胰島素相比較，并且矯正磺脲類藥物服用史，結果并無改變。本文或之前研究均未發現急性胰腺炎和腸促胰島素類藥物劑量或服用時間之間聯系的有效證據，同時也無證據證明GLP-1受體激動劑或DPP-4抑制劑對急性胰腺炎有特速效應。

    現有的證據（低到中度的可靠性）表明，腸促胰島素類藥物沒有明顯增加急性胰腺炎發生風險。毫無疑問，急性胰腺炎是一種嚴重的致死性疾病，但其發病率并不高，在2型糖尿病患者中，每年每10000人中約有15人發病。如果這些藥物確實會升高急性胰腺炎的發病風險，那么從上述結果可以假設，急性胰腺炎的發病率至少應該增加16人（95%CI 7——23）每萬人每年。并且如果僅在低風險人群中使用腸促胰島素類藥物，理論上，其發病風險應該更低。正在進行的心血管安全試驗和新的大樣本觀察性分析可能很快就能提供新的證據。

    在對患者的治療過程中，這項證據應該與患者共享，滿足他們在選擇藥物時的知情權，而非作為二甲雙胍之后的指定選擇。實際上，由于腸促胰島素類藥物可能增加急性胰腺炎的風險，在患者被要求考慮該藥物時，很可能會持反對意見；然而在詳盡地基于證據的討論后，患者和他們的醫生最終可能發現腸促胰島素藥物的安全性，部分與BMJ雜志現在發表的研究結論一致。鑒于該證據目前存在爭議，在最終決定前進行討論將是非常明智的選擇。

    [上海交通大學附屬第六人民醫院內分泌科 陳海冰譯 賈偉平校，譯自：Montori VM. The safety of incretin based drugs.BMJ 2014 Apr 24;348:g2779,來源：英國醫學雜志中文版2014年10月第17卷第5期 ]

    研究1:

    腸促胰島素治療和2型糖尿病患者胰腺炎的風險：隨機和非隨機研究的系統性綜述和薈萃分析（Li L,et al. Incretin treatment and risk of pancreatitisin patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-**ysisof randomiscd and non-randomised studies. BMJ 2014 Apr 24;348:g2780）

    目的：探討2型糖尿病患者使用基于腸促胰島素治療的相關胰腺炎的風險。

    設計：系統性綜述和薈萃分析。

    數據來源：Medline,Embase,theCochrane Central Register of Controlled Trials（CE***AL），ClinicalTrials. gov.

    入選標準：隨機和非隨機對照臨床試驗，前瞻性或回顧性隊列研究，成人2型糖尿病患者使用胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑或二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑的病例對照研究，與安慰劑、生活方式改變，或積極的抗糖尿病藥物治療相比。

    數據收集和分析：由兩位受過訓練的評價者***篩選符合條件的研究，評估偏倚風險，并提取數據。對于隨機對照試驗應用改進的Cochrane工具，而觀察性研究應用改進的紐卡斯爾-渥太華量表來評估偏倚。我們使用Peto比數比來匯集隨機對照試驗的數據，并進行4次預先設定的亞組分析和事后亞組調查分析。由于觀察指標和數據形式的變異，我們對觀察性研究的描述沒有匯總分析。

    結果：60項研究（n=353639），其中包括55項隨機對照試驗（n=33350）和5項觀察性研究（3項回顧性隊列研究，以及兩項病例對照研究；n=320289）。匯總分析55項隨機對照試驗（存在低風險或中等風險偏倚的涉及37例胰腺炎事件，原始事件率0.11%），并沒有提示與腸促胰島素使用相關的胰腺炎風險增加，與對照組相比[比值比（OR）=1.11,95%可信區間，0.57——2.17].對腸促胰島素不同類型的估計得出了類似的結論：GLP-1激動劑與對照組相比（OR=1.05,95010可信區間，0.37——2.94）；DPP-4抑制劑與對照組相比（OR=1.06,95%可信區間，0.46——2.45）。根據控制類型、模式、治療時間以及個體化的腸促胰島素制劑分析，發現各亞組之間的效應沒有差異，通過另一種統計模型進行的敏感性分析也沒有發現差異，而效果測量分析也沒有顯示出在效應評估中的重要差異。3項回顧性隊列研究（存在中等到高等風險偏倚的涉及1466例胰腺炎事件，原始事件率0.47%）也沒有發現與艾塞那肽（一項研究，調整后的OR= 0.93,95%可信區間，0.63——1.36;在另一項研究中，OR=0.9,95%可信區間，0.6——1.5）或者磷酸西他列汀（校正風險比1.0,0.7——1.3）相關的胰腺炎風險的增加；一項存在中等風險偏倚的病例對照研究（病例組1003例，對照組4012例）也提示沒有顯著關聯（調整OR=0.98,0.69——1.38）。但是，另一項存在中等風險偏倚的病例對照研究（病例組1269例，對照組1269例）提示使用艾塞那肽或者磷酸西他列汀與顯著增加的急性胰腺炎幾率相關（與對照組相比應用藥物2年，調整的OR=2.07,1.36——3.13）。

    結論：現有證據表明，使用腸促胰島素治療的患者其胰腺炎的發病率較低，并且這些藥物不會增加胰腺炎的危險。但是，目前的證據尚不明確，更多精心設計的觀察研究尚需進行，以明確建立風險增加的程度。

    研究2:

    2型糖尿病患者腸促胰島素藥物與急性胰腺炎風險的隊列研究（Faillie JL,et al. Incretin baseddrugs and risk of acute pancreatitis in patients with type 2 diabetes:cohort study BMJ 2014 Apr 15;348:g2366）

    目的：與磺脲類藥物相比，腸促胰島素藥物是否會增加2型糖尿病患者急性胰腺炎的風險。

    設計：人群隊列研究。

    背景：英國680位全科醫生為臨床實踐研究數據鏈作出重要貢獻。

    受試人群：2007年1月1日至2012年3月31日初次使用腸促胰島素治療的患者與51712例使用磺脲類藥物的患者進行對比，隨訪日期截至2013年3月31日。

    主要方法：Cox比例風險模型用于計算腸促胰島素治療患者相對磺脲類藥物患者發生急性胰腺炎的危險度及95%可信區間。模型經過十分之一倍高維傾向得分矯正。

    結果：腸促胰島素治療患者急性胰腺炎的發病率為1.45/1000人（95%可信區間為0.99——2.11），服用磺胺類藥物患者的發病率為1.47（1.23——1.76）。與使用磺脲類藥物患者相比，腸促胰島素藥物相關的急性胰腺炎發生率無明顯升高（高維傾向得分校正后危險度：1.00,95%可信區間為0.59——1.70）。

    結論：與使用磺脲類藥物患者相比，使用腸促胰島素藥物不會增加急性胰腺炎的患病風險。盡管該結論讓人欣慰，但不能排除患病風險被其他因素中和的可能，因此該結論仍需其他研究的證實。