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    腦癱（ cerebral palsy，CP） 是指在孕期至出生后1 個月內新生兒大腦發生病變而引起的以非進展性中樞性運動障礙和姿勢異常為主要表現的腦損傷綜合征，可伴有智力低下、語言障礙、癲癇等并發癥。腦癱雖不是由產科醫師診斷的疾病，但腦癱發生原因與圍產期因素密切相關［1-3］。不同國家腦癱患病率流行病學調查結果不盡相同，相差也較大。國際衛生組織報道為10 /萬至50 /萬，我國流行病學調查其患病率為12 /萬至27 /萬。我國現有腦癱患兒400 萬至500 萬，致殘率為42% —— 45%。由于中國人口基數較大，每年出生人口數量1700 萬至2000 萬，據推測，每年新增腦癱患兒34 萬，腦癱致殘已成為新的臨床、公共衛生和社會問題［4-5］。在導致腦癱眾多病因中，主要有產前因素、產時因素以及新生兒因素。近年來有學者根據神經細胞生長與發育始終貫穿圍生兒腦損傷修復與發育的過程，認為應把腦癱病因學研究轉入胚胎發育生物學領域，強調重視孕婦相關環境、遺傳因素及相關疾病等多種因素的探討［6］。所以，產科醫師應進一步積極開展腦損傷及腦癱的產科基礎及臨床研究，對降低腦癱的發生率，提高我國人口素質具有重要意義。

    1 重視產前腦損傷及腦癱高發因素

    由于對腦的正常發育及圍生兒腦損傷修復機制或代償能力至今尚未十分明確，加上生物、社會和環境因素的相互影響，致使腦癱的病因診斷非常困難。持續積極尋找圍產期腦癱可疑致病危險因素，可為進一步探討腦癱病因及預防腦癱提供科學理論依據。迄今為止，我們所能查找到的有關腦癱病因學研究大部分局限于臨床病例分析，而利用以人群為基礎的病例對照研究較少。國內有學者于1997年5 月至1998 年12 月在中國江蘇等6 個省（ 自治區） 對1——6歲小兒腦性癱瘓進行了以人群為基礎的1∶2病例對照研究。共調查兒童1 047 327名，發現腦癱病例共2009 例。對1968 例腦癱及其對照者的危險因素研究表明，腦癱的危險因素主要包括28個，其中分娩前期15 個，分娩過程5個，新生兒期8 個。新生兒期危險因素包括缺氧缺血性腦病（ OR = 26. 4; 95% CI 4. 6， 152. 2 ） 、高膽紅素腦病（ OR = 14. 2; 95% CI 5. 3，38. 2 ） 、新生兒腦膜炎（ OR =267. 6; 95%CI 21. 2， 3372） 和顱內出血（ OR = 133. 1; 95% CI25. 4， 697. 7） 等與腦癱關聯最強，分娩過程因素其次，分娩前因素最弱。分娩前因素包括父母是近親（ OR = 3. 1; 95%CI 1. 4， 6. 8） 、親屬中有智力低下者（ OR = 5. 4; 95% CI 3. 1，9. 4） 、胎兒宮內發育遲緩（ OR = 6. 6; 95% CI 2. 5， 16. 7） 、出生體重輕（ OR = 5. 3; 95% CI 3. 2， 8. 9） 、出生孕周小（ OR =7. 6; 95%CI 4. 2， 13. 7） 、母孕期服用藥品（ OR = 7. 9; 95% CI2. 6， 23. 2） ［7］。2002 年周雪娟等［4］采用相同的研究方法對浙江地區腦癱患者進行流行病研究，發現父親生育年齡、母親月經周期不規則、母親孕期營養差、孕期接觸有害物質、低出生體重、圍產期保健次數與腦癱相關。上述研究結果與目前大多資料顯示的70% —— 80% 的腦癱與產前孕婦子宮內環境變化等因素有關結論相近［8-9］。近期國內陳敦金研究小組發現，圍生期孕鼠長時間、低劑量持續性有機化合物BDE-209 暴露，可以影響子代鼠學習與記憶能力，其影響機制與導致仔鼠海馬神經細胞生長與發育有關［10］。而備受關注的宮內感染（ 絨毛膜羊膜炎） 導致胎兒先天性感染已確定為腦癱的高危因素，并已引起許多學者的關注。有學者通過給孕兔注射一定劑量的大腸埃希菌引起宮內感染，發現幼兔有腦損傷，其損傷機制與導致子代腦白質損害有關［11］。為進一步論證宮內感染與腦癱關系，有作者對腦癱與絨毛膜羊膜炎關系進行Meta 分析，結果發現有臨床癥狀絨毛膜羊膜炎與腦癱和囊性腦室周圍白質軟化密切相關，而組織學絨毛膜羊膜炎與囊性腦室周圍白質軟化的關系更密切［12］。以上研究結果表明，孕期長期有機化合物暴露、胎兒感染可能是腦癱形成十分重要的病因。其實，人類以往早已有研究提示： 圍產期常見的巨細胞包涵體病毒（ CMV） 感染，常伴有腦癱、癲癇、弱智等中樞神經后遺癥，圍產期大部分弓形蟲（ TOX） 感染的新生兒出生時無癥狀，感染數月到數年后才出現神經系統異常。在癲癇、腦癱、神經性耳聾患兒中，TOX IgG 檢出率顯著增高［13］。這些研究結果提示，產前多種因素可導致圍生兒腦癱，避免高危因素有望降低腦癱的發生率。

    2 重視產時腦癱高發因素

    2. 1 早產與低出生體重早產是指﹤37 周分娩。

    國內外大量流行病學調查顯示，早產和低出生體重是腦癱發生的高危因素。隨著圍產醫學發展，孕產婦保健意識提高，早產兒和低出生體重兒成活率提高，對早產兒預后隨訪發現腦癱的發生率也明顯增高［14］。在早產兒中胎齡越小，體重越低腦癱發生的風險越高，且與醫療干預效果相關。流行病學統計顯示，在不同的國家及地區，腦癱發病率在胎齡＜28周的嬰兒中為0. 127% —— 1. 68%， 28——31 周為4%，32——36周為0. 7%，36——37 周為0. 1%。當孕周相同，出生體重是發生腦癱的重要因素。當出生體重＜ 1500g 時，腦癱發生風險是正常出生體重兒20 —— 40 倍，出生體重＜2500g 時，發生風險是正常出生體重兒的10 —— 20 倍。這可能與胎兒腦組織發育不成熟，易受各種因素作用，使腦組織進一步受損傷有關［15］。對早產兒發生腦癱的高危因素進一步分析，早產兒發生腦癱因素還與早產兒易患心肺疾患、敗血癥、孕婦營養不良及早產合并感染等有關。其可能機制為： （1）導致早產因素可導致子宮內缺血而引起早產及腦白質損傷。（ 2） 未成熟的胎兒對產時、產后腦缺血更敏感。（ 3） 腦癱是整個產前、產時、產后諸多不利因素連續作用過程的結局，而在該過程中大腦對缺血特別敏感。由于圍產期感染是導致早產的重要因素，Dammann 等［16］推測早產兒腦癱與維持期感染有關，該過程中炎性細胞因子引起早期宮縮和胎兒腦白質損傷，導致早產或胎膜早破和痙攣性雙下肢癱。為降低早產兒腦癱發生率，產科醫師應從防止早產著手。以往采用硫酸鎂預防早產已被產科醫師所認識，近年來采用大劑量硫酸鎂預防早產兒腦癱的發生也已漸漸為人們所關注，并開始在臨床上采用。于24——34 + 6周對有早產風險孕婦聯合采用硫酸鎂和單個療程產前糖皮質激素能夠預防早產兒呼吸窘迫綜合征和腦損傷已成為產兒科醫師共識［17］。由于孕婦使用硫酸鎂預防新生兒腦癱時可導致新生兒肌張力減退，1min及5 min Apgar 評分減低，故有專家建議應進一步評價硫酸鎂預防早產兒腦癱的利弊［18］。

    2. 2 胎兒窘迫與新生兒窒息腦癱是一群復雜的神經學癥狀、體征，其病因繁多。

    有學者認為腦癱繼發于胎盤血流阻斷的缺氧缺血性損害很少見，但近期研究結果證實，產時缺氧引起腦損傷的病理類型與缺氧事件的性質和持續時間有關。研究表明，正常體重出生的新生兒5 min Apgar 評分＜3 時，腦癱發生率為5%; 10 min Apgar 評分＜3 時，腦癱發生率為17%; 而20min Apgar 評分＜3 時，高達57%［19］。多數學者認為，Apgar 評分主觀因素較多，其評分高低與新生兒腦癱不呈線性關系。只有較長時間（ ≥10 min） Apgar評分低或伴新生兒腦病和驚厥，才是腦癱的高危因素，但仍需要滿足以2部分的條件。第一部分4個條件是產時缺氧事件能被考慮作為腦癱原因所需的必備條件，任何一條不符合都強烈提示產時缺氧不是腦癱原因的證據。第二部分提出一組共同提示產時發生事件的5個標準，除第1條外，都與急性產時缺氧事件相關性不強。第一部分： 基本標準（ 必須符合4 項） : （ 1） 分娩時胎兒臍動脈血有代謝性酸中毒的證據［pH＜7 和堿剩余（ BE）＞12 mmol /L］。（ 2）34 周及以上胎齡新生兒出現早發型中度或重度新生兒腦病。（ 3） 痙攣性四肢癱或運動障礙性腦癱。（ 4） 排除其他可識別的病因，如創傷、凝血功能紊亂、感染或遺傳性疾病。第二部分： 綜合提示宮內缺氧發生時間的標準（ 臨近生產和分娩0——48 h 內） : （ 1） 分娩前或分娩期間存在發生缺氧事件的先兆。（ 2） 出現突然的和持續的胎兒心動過緩或存在持續性、晚期減速或變異減速伴胎兒心律變異消失，當監護圖形先前是正常的時候，這一情況通常發生于缺氧事件之后。（ 3） 5min 以上Apgar 評分為0——3 分。（ 4） 分娩72 h內出現多系統損傷。（ 5） 早期的影像學檢查可以證實急性非局灶性腦損傷［20］。由圍產期窒息造成的腦癱占8%——10%，其機制可能為： （ 1） 缺血、缺氧后線粒體ATP 能量產生不足，Ca2 + 泵活性減低，調節細胞內外Ca2+濃度平衡的轉動機制失控，使細胞內Ca2+濃度急劇上升，導致神經元的死亡。（ 2） 興奮性氨基酸的神經毒作用： 腦缺血缺氧后有大量的興奮性氨基酸如谷氨酸、門冬氨酸、丙氨酸等逸出，這些興奮性氨基酸與其特異受體結合后啟動鈣、鈉通道，促使Ca2+、Na +內流，K+外流，導致細胞內鈣超載，腦細胞內水腫和續發性神經毒性作用。（ 3） 乳酸酸中毒，使細胞內外發生Na + -H+ 交換，加速細胞水腫、壞死。

    3 重視產后腦癱高發因素導致產后新生兒腦癱因素多為新生兒疾病，常見包括：

    （ 1） 心血管及呼吸功能障礙可致新生兒腦缺血、缺氧，如動脈導管未閉、低血壓、氣胸、支氣管肺發育不良、呼吸窘迫綜合征等。

    （ 2） 高膽紅素血癥，如新生兒溶血癥造成核黃疸，嚴重低血糖或血糖代謝障礙導致腦細胞能量產生不足而變性壞死。

    （ 3） 失血、感染等原因引起的新生兒休克。

    （ 4）顱腦損傷及癲癇抽搐，影響腦組織供血、供氧。而部分新生兒疾病為圍產期胎兒疾病延續，所以對腦癱高危因素及病因研究，有助于早期發現腦癱的高危病例，以便定期隨訪及早期有效干預，最大程度減少腦癱發生和殘疾程度，提高患兒生存質量。

    4 導致腦癱其他因素

    圍產醫學雖已取得較為長足的發展，但由于腦癱不是一個病癥，是指一組臨床癥狀綜合征，病因繁多，病因判斷仍然十分困難。近年來，除關注由產前母體與胎兒疾病、產時窒息以及產后新生兒疾病所導致腦癱因素外，遺傳因素所致腦癱越來越引起重視。一些腦癱患兒可有家族遺傳病史，在同輩或上輩的母系及父系家族中有腦癱、智力障礙或先天畸形等，近親結婚出生的幼兒中腦癱發生率增高。為更加明確腦癱患兒病因，2006 年美國神經病學會建議，標準的腦癱診斷流程應該包括下列內容： （ 1） 仔細詢問病史和體格檢查： 腦癱兒童的家族史特點包括： 血栓形成、血管意外、精神發育遲滯、殘疾、癲癇發作、神經運動障礙、腫瘤、神經紊亂、關節攣縮或四肢強直、先天異常、不孕癥、復發性流產或死產、成人型神經退行性疾病。（ 2） 神經影像學檢查： 首先應對所有腦癱兒童的大腦行MRI 掃描。腦癱患者中MRI 總體異常率為70% —— 90%。準確的神經影像學發現能幫助臨床醫生快速明確主要診斷類別的方向，包括遺傳、代謝、血栓形成或缺氧缺血性腦病。（ 3） 遺傳和代謝檢驗： 如果通過第1 步和第2 步檢查后未發現明確的原因，應考慮有針對性的遺傳診斷，包括MeCP2 的基因測序、15 號染色體的甲基化檢測、基因組雜交比較染色體和基因序列（ 如合并智障） ，ARX 技術基因測試［如智力低下和（ 或） 尤其是嬰兒痙攣癥發作］，如果有明顯的色素異常甚至需考慮皮膚活檢染色體檢查。（ 4） 血栓形成傾向的檢測： 包括凝血因子VLeiden 基因、MTHFR 基因、凝血酶原Ⅱ基因以及血清同型半胱氨酸基因檢測。如果神經影像學提示存在血栓事件，務必考慮上述基因檢查。這樣的檢查應針對所有腦癱患者，且往往需要有父母的檢測以便明確病因和估算復發風險。（ 5） 先進的代謝疾病和基因檢測： 包括亞硫酸鹽試紙條、血漿肌酸和胍乙酸水平、尿和血清尿酸水平、Bratton-Marshall 篩查以及L1CAM 基因檢測［21］。以上診斷流程強調了病因學診斷。有關腦癱與染色體、基因異常之間關系早已引起人們關注［22］。雖然腦癱診斷并非由產科醫師作出，但腦癱的發生仍與圍產醫學密切相關。所以，從事圍產醫學的工作者應共同努力，開展相關基礎及臨床研究，一同為降低腦癱發生率努力，為創造美好明天做出貢獻。