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    隱球菌性腦膜炎（cryptococealmeningitis）是最為常見的一種真菌性腦膜炎，系由新型隱球菌（cryptococcusneoformans）所致，以侵犯中樞神經系統為主。這種真菌在自然界分布很廣，近年來真菌性腦膜炎、腦膿腫和肉芽腫已不少見，易于其他顱內疾病混淆而延誤治療，故病死率高，應予以警惕。本病可發生于任何年齡，但10歲以下小兒發病率較低。

    一、 隱球菌性腦膜炎病因

    新型隱球菌屬于酵母菌，在腦脊液、痰液或病灶組織中呈圓形或橢圓形，直徑約5～20μrn，四周包繞寬厚的莢膜，不形成菌絲和孢子，靠出芽生殖。將新鮮腦脊液置于玻片上，加一滴墨汁染色后，因莢膜不被著色，故呈現一種特有的形態，鏡檢可以查見。莢膜多糖有A、B、C和D四種，莢膜抗原能溶解在腦脊液、血清及尿中，可用特異性血清檢測。

    二、 隱球菌性腦膜炎流行病學

    新型隱球菌（cyptococcusreoformans）多存在于土壤、鴿糞、擠奶器械，污染未消毒的牛乳及正常人的皮膚和糞便中。在干燥環境中可生存達1年之久。鴿子是人類隱球菌病的重要傳染源。

    三、 隱球菌性腦膜炎發病機制

    一般認為該菌經呼吸道或皮膚破損處侵入人體，借血行播散。單獨侵犯神經系統百分率很高，可達80%左右。隱球菌可從鼻腔經嗅神經纖維及淋巴管傳至腦膜。新生兒可能通過胎盤傳染。本病常繼發于惡性腫瘤、白血病、腎功能衰竭及其它慢性消耗性疾病，且常與長期應用抗生素、腎上腺皮質激素、抗癌及免疫抑制藥物有關。

    四、 隱球菌性腦膜炎病理

    基本病理變化有2種：早期為彌漫性浸潤滲出性病變，病灶組織中有大量隱球菌。由于該菌四周有膠樣莢膜，抑制白細胞趨化因子，故組織炎癥反應不明顯。晚期為肉芽腫形成。隱球菌侵入肺部后，局部病變進展緩慢，常無臨床癥狀，但可由此經血行播散或從鼻腔嗅神經纖維及淋巴管進入中樞神經系統，導致隱球病中最為常見的腦膜炎。顱底軟腦膜病變較顯著，蛛網膜下腔有廣泛的滲出物積聚，內含單核細胞、淋巴細胞及隱球菌等。肉芽腫的形成常在感染數月之后出現，包括巨噬細胞及纖維母細胞增生，并有淋巴細胞和漿細胞的浸潤，偶見壞死灶及小空洞形成。隱球菌較少發現，大多存在于巨細胞及組織細胞內。感染主要侵犯中樞神經系統，以基底節及皮質的灰質受累最重。病原菌還可沿血管周圍鞘膜侵入腦實質內，引起腦干的血管炎，導致局部腦組織缺血和腦組織軟化。隱球菌也可在血管周圍間隙中增殖并在灰質內形成許多肉眼可見的小空洞，小洞空空洞內充滿隱球菌。骨髓、肺臟及皮膚亦可受累。

    五、 隱球菌性腦膜炎臨床表現

    新型隱球菌侵入中樞神經系統后，最易引起亞急性或慢性腦膜炎及腦膜腦炎。

    初起癥狀不明顯或表現為輕度間歇性頭痛，以后則逐漸加重，但仍可緩解，經常反復發作，多伴有發熱，體溫38℃左右，亦可高達40℃，因顱內壓明顯增高而劇烈頭痛，伴惡心、嘔吐、眩暈。約1／3的患者入院時有意識障礙，表現為嗜睡、昏睡及昏迷等。晚期有抽搐。有時出現精神癥狀，如抑郁、易激動等。體征有腦膜刺激征：如頸項強直、布氏征及克氏征陽性等。約1／3病例錐體束征陽性，少數有偏癱（7%）。約20%病例顱神經損害。視神經受累常見，如視力模糊、視力減退乃至失明。其他尚可見動眼神經、外展神經、面神經及聽神經受累的表現。約30%患兒的眼底檢查有明顯的視乳頭水腫，少數有出血及滲出。如不及時給予特異性治療，病情可逐漸加重而在數月內死亡。少數病人進展相當迅速，或反復緩解、復發使病程遷延多年之久，亦有自發緩解而痊愈的個例報告。

    隱球菌肉芽腫如局限于腦和脊髓某個部位，表現如腦膿腫相似，有占位表現，或脊髓壓迫征。

    六、 隱球菌性腦膜炎實驗室檢查

    1.腦脊液檢查：腦脊液壓力增加，慢性病例可在正常范圍內。外觀透明或微混。97%病例的白細胞計數輕至中度增多，以淋巴細胞占優勢，隱球菌往往混雜其中，如不經墨汁染色則可誤認為淋巴細胞、單核細胞等，蛋白含量呈輕至中度增高，常在2.0g／L以上，糖與氯化物均降低。糖降低較結腦顯著。

    2.病原檢查：
    （1）墨汁染色取腦脊液標本置玻片上，加一點墨汁，蓋上蓋玻片，顯微鏡下檢查，早期腦膜炎的涂片陽性率可達85%以上，有時需反復多次取腦脊液檢查。菌體直徑4～6μrn，外圈有一透光的厚壁，厚度一般為5～7μm，厚膜是致病性隱球菌的標志。近年從腦脊液中能查出隱球菌抗原或抗體，有助于鑒別診斷，對提示復發也有一定價值。
    （2）活組織檢查及真菌培養：將標本少許置于培養基（葡萄糖蛋白胨瓊脂室溫25℃或37℃）上，培養3～4天可見菌落生長。非致病性隱球菌在37℃時不生長。

    3.免疫學試驗：隱球菌的厚莢膜內含特異抗原性的莢膜多糖抗原，約95%隱球菌腦膜炎患者的血清或腦脊液中可檢出這一抗原或相應抗體。此診斷方法特異性強、快速、靈敏。乳膠凝集試檢測定腦脊液抗原的陽性率達95%，補體結合法陽性率達63％左右。從抗原滴度的升、降可提示療效、病程和預后。患病后抗原滴度上升，用藥治療后腦脊液中的抗原滴度下降，直至降到正常，提示疾病已痊愈，若抗原滴度不變或上升是疾病惡化和預后不良的反應；如果抗原滴度起伏則提示疾病的遷延反復；疾病痊愈后，如果血清學檢驗又多次出現抗原效價在1：8或以上，應考慮有復發的可能。

    七、 隱球菌性腦膜炎診斷及鑒別診斷

    臨床表現和實驗室檢查是診斷的主要依據，尤其是腦脊液的墨汁涂片及真菌培養極為重要。

    八、 隱球菌性腦膜炎治療

    主要采取抗真菌藥物支持療法及中藥綜合治療措施。

       1.兩性霉素B（amphotericinB，AmB）為首選藥物。兩性霉素B為七烯類抗真菌抗生素，主要作用于真菌細胞膜的麥角固醇，產生不可逆結合，使膜通透性增加，細胞內低分子物質漏出，使菌體溶解破壞。該藥尚具有免疫佐劑性能，增強宿主對感染的抵抗力。口服吸收極少，肌注局部刺激大，故必須采用靜脈緩滴。為避免發生副作用，開始劑量為每日0.5mg，如無不良反應，可每日增加0.5mg～1mg直至每日1mg／kg，用5%或10%葡萄糖稀釋（用鹽水稀釋易發生沉淀），其濃度為0.1mg／ml，緩慢靜脈滴注，于6～8h滴完。滴瓶宜避光，每30min振搖1次，以防沉淀。隔日1次，藥物易氧化，應新鮮配制和避光。總劑量約為25～50mg／kg，療程一般6～12周。
    主要副作用有：
    ①即刻反應有寒戰、發熱、頭痛、惡心、嘔吐、厭食等，對癥處理即可，不必停藥。反應重者，靜滴氫化可的松25～100mg或地塞米松0.25～0.5mg，或減少本藥劑量，延長療程。或在輸液前肌注異丙嗪；
    ②心肌損害、肝功能損害及造血系統損害：用藥期間定期查肝、腎功能，每隔3～7d查血、尿常規。輕度損害，停藥3～7d即恢復。顯著損害者，停藥2～5周，功能恢復正常后，從小劑量開始給藥，如果每次藥量減少而療程適當延長，其療效亦不減低。
    ③電解質紊亂：常因排鉀增多引起低K+血癥。
    ④血栓性靜脈炎；靜脈如條索，有疼痛感。初起輸液時，可選用四肢的遠端小靜脈，使用24～26號標準針頭并接用三通，以便適時地用葡萄糖液沖洗針頭，或于靜脈點滴液中加用肝素（5mg／100ml）以防止注射部位發生血栓性靜脈炎。
    鞘內注射：由于兩性霉素B透過血腦屏障不是很好，隱球菌性腦膜炎病人需作銷注。首次劑量按每日0.025mg，逐日增加0.025mg，增至0.lmg后改為每日增加0.lmg，直到0.5mg～0.7mg。連續1周后改為隔日1次。約需20～30次。藥物須用腦脊液稀釋后，緩慢注入蛛網膜下腔。用藥期間應監測血清K+、肝、心、腎功能，注意給藥過程中的不良反應，如出現尿潴留及暫時性截癱，立即停藥后可緩解。減藥及停藥：每日1次腦脊液檢查，作墨汁染色及真菌培養，以培養為準，連續3次陰性后靜滴改為隔日1次，再連續3次腦脊液檢查陰性后可考慮緩慢停藥。

    2.5-氟胞嘧啶（flucytosine，5-FC）本藥口服吸收良好，易透過血-腦脊液屏障，腦脊液濃度為血清濃度的64％～68％，口服劑量為50～150mg／（kg??d），分3～4次，療程1～3個月。其療效與兩性霉素B相同而毒性較小。可與兩性霉素B合用。優點是：①縮短療程；②減少兩性霉素B的用量（降低為1／3～1／2）；③避免單用5-氟胞嘧啶所產生的耐藥作用；④達到或超過單獨用藥所得到的療效。

    3.大扶康：為新型三唑類抗真菌藥，能強力而特異地抑制真菌的甾醇合成，劑量為每日4～63～6mg／kg，每日l次，可靜脈滴注或口服，口服吸收好。血漿半衰期長，約30小時，故作用時間長，能較好地透過血腦屏障。大扶康在腦脊液中濃度約為血藥濃度的80%，副作用在抗真菌藥物中是最輕的一種。其對肝功能損害比兩性霉素B重，而對腎功能損害比兩性霉素B輕，兩藥可聯合使用，尤其在兩性霉素已增量同時。

    九、 隱球菌性腦膜炎預后

    隱球菌性腦膜炎如不治療幾乎全部死亡，經適當的治療后，其病死率降為25%。多系腦干受壓致死。即使治療成功，常遺留視神經萎縮、腦積水、性格改變甚至癡呆等后遺癥。