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    摘要： 文章從感染、炎癥、缺氧缺血、激素、有毒有害物質和營養等方面探討宮內環境與胎兒及新生兒腦損傷之間的聯系及相關機制，從而深入認識與腦損傷相關的圍產期危險因素，以便尋求有效預防措施，改善圍生兒結局和遠期神經系統發育障礙。

    關鍵詞： 宮內環境； 胎兒； 新生兒； 腦損傷

    中圖分類號： R714. 7    文獻標志碼： C

    胎腦發育取決于自身基因調控、外界環境和宮內母胎 自身因素等的相互作用，需要循環、氧合、新陳代謝及免疫反應等在母胎間協調。當這些相互作用發生障礙時，會出 現腦發育異常或腦損傷。其中，宮內環境尤為重要，任何可 使其發生改變的因素如感染、炎癥、缺氧缺血、激素、有毒有 害物質和營養等都會修飾胎腦發育的正常過程。

    1、宮內感染、炎癥、缺氧缺血與胎兒及新生兒腦損傷

    1.1 臨床及實驗室證據 宮內感染或炎癥不僅與腦室周 圍白質軟化（ PVL） 、腦癱（ CP） 相關，還與一系列遠期神經 發育障礙如自閉癥、精神分裂癥相關。早期有關腦白質損 傷的病因學假說認為，是早產兒自身的易感性引起腦白質 損傷。而 Burd 等用炎癥誘導早產的動物模型與非感染誘導早產的動物模型相比，證實并非早產本身導致胎兒神經元畸變，而是宮內炎癥暴露和胎兒神經炎癥發展所致。近來，越來越多的臨床和實驗室證據都支持產前宮內感染，既可導致早產 又可同時導致 PVL 或 CP。Wu 等  的 Meta分析指出，在早產兒中，臨床絨毛膜羊膜炎與 CP 及 PVL 明顯相關，組織學絨毛膜羊膜炎與 PVL 明顯相關； 在足月兒中，臨床絨毛膜羊膜炎與 CP 明顯相關。并進一步指出伴絨毛膜羊膜炎的早產兒發展為 CP 的概率遠遠大于伴絨毛 膜羊膜炎的足月兒 （ 28% vs. 12% ） 。Shatrov 等 的 Meta分析同樣證實，臨床絨毛膜羊膜炎是囊性腦室周圍白質軟化（ cPVL） 和 CP 的危險因素。流行病學研究指出，羊水中高水平白介素（ IL） -6、IL-8 和臍血管炎（ funisitis） 是 CP 的***危險因子。臍血中腫瘤環死因子（ TNF） -α、IL-8 水 平升高與 CP 相關。Kadhim 等證實，有感染病史的PVL 患兒在白質病灶區細胞因子尤其是 IL-1β和 TNF-α顯著增加。

    1.2 新生兒缺氧缺血性腦損傷病理特點  缺氧缺血性腦損傷是胎兒和新生兒死亡或遠期運動、智力障礙的常見原因。宮內缺氧缺血性環境常見于子癇前期、前置胎盤、胎盤早剝、羊水栓塞、臍帶異常、圍產期窒息等情況。 早產兒缺氧缺血性腦損傷以 PVL 為病理特征，根本原因是由低氧引起腦室周圍動脈邊緣區域缺血，最終液化形 成軟化灶。其分為兩種類型： 一是局灶型； 二是彌漫型。局灶型指肉眼可見的腦室周圍白質壞死性損傷，主要引起少突膠質細胞前體凝固性壞死及軟化囊腔形成，伴小膠質細胞浸潤和反應性星形膠質增生，又稱為囊性腦室周圍白質 軟化（ cPVL） 。此類損傷過去常見，但近來報道發生率只有 約 5% ，更多的則是第二種類型，即顯微鏡下可見的彌漫性 壞死損傷，主要是少突膠質細胞前體的彌漫性損傷和凋亡 性壞死，少突膠質細胞彌漫性丟失，少見大的囊腔。損傷早 期見大量小膠質細胞聚集于腦室周圍白質，晚期見大量肥 大星形膠質細胞增生伴少突膠質細胞髓鞘化障礙，后果是 腦白質容量減少和相對腦室擴大，該型又稱為非囊性腦室 周圍白質軟化（ non-cPVL） 。腦室周室管膜下生發基質和 腦室內出血可與 PVL 共存。

    少突膠質細胞前體為腦白質病變中的關鍵靶細胞，對 缺氧缺血、炎性介質具有高度敏感性，一遭損傷立即死亡。亞急性和慢性損傷階段少突膠質細胞祖細胞增生可使其得到補償。 過去認為，早產兒腦損傷的主要部位是腦白質。近來越來越多證據表明灰質損傷也是早產兒腦損傷的重要部 分。由于腦白質損傷不可避免地會破壞皮質傳入和傳出連 接，不難預見緊接著會出現皮質神經元損傷，可以是軸突和 （ 或） 神經元胞體破壞的直接結果，也可以繼發于傳入神經阻滯后。

    足月兒因缺氧缺血程度的不同出現已灰質為主的選擇 性損害表現。如不完全性窒息（ 逐漸發生的） 時，首先發生 器官間分流以保證心、腦血供。隨缺氧持續，血壓下降，發生二次分流（ 腦內分流） ，即前腦循環血管收縮使大腦半球血供減少，后腦循環血管擴張使丘腦、腦干和小腦的血供增加。因此，大腦半球較易受損，常伴腦水腫。完全性窒息時（突發的急性窒息） ，二次分流的代償機制失效，以丘腦、腦干和基底節損害為主，不發生腦水腫。

    1.3 炎癥級聯反應機制 流行病學和動物實驗都表明宮 內感染或缺氧缺血均可導致嚴重的炎癥級聯反應，促炎細 胞因子通過不同途徑引起腦損傷： （ 1 ） 直接細胞毒作用。 （ 2） 抑制少突膠質細胞前體細胞增生和分化成熟。（ 3） 誘 導少突膠質細胞凋亡。（ 4） 引發髓鞘降解。（ 5） 激活血管 內皮細胞，促進其凝血活性，抑制其抗凝、纖溶作用，影響 血管內細胞黏附、凝聚、血栓形成。（ 6） 促進興奮性氨基酸 釋放，以 N-甲基-D-門冬氨酸（ NMDA） 受體作中介，導致 神經元壞死等。

    大多數宮內感染或胎兒炎癥反應綜合征 （ FIRS） 的發 生是由于病原微生物通過**、宮頸上行性入侵羊膜腔，誘 發現天性免疫反應，并導致胎盤、絨毛膜羊膜炎癥，同時產 生炎性細胞因子及其他炎性介質，啟動自發性羊膜早破和早產。炎性細胞因子及其他炎性介質經胎兒吞咽、胎肺吸入或眼睛、鼻黏膜接觸羊水而進入胎體，同時又可通過胎盤和不成熟的血腦屏障進入胎腦，激活小膠質細胞和星形膠質細胞，進一步誘導胎腦產生細胞因子，從而破壞少突膠質細胞前體引起腦白質損傷。缺氧缺血時，腦受損局部的星形膠質細胞和小膠質細胞也會激活，產生、釋放細胞因子、趨化因子和黏附因子等炎性介質，導致一系列級聯反應，引起腦白質病變。另外，炎癥也可打破胎腦血流動力學的穩定性，與缺血缺氧相互作用放大腦損傷，即炎癥對缺氧缺血性腦損傷起增敏作用。臨床上區分缺氧缺血與感染或炎癥的作用孰輕孰重很困難，在多數情況下，兩者相互作用，同時存在，可單獨或共同作用造成新生兒的腦白質損傷。受損或壞死細胞釋放細胞內容物可引起非感染性炎癥（無菌性炎癥） 。例如缺血再灌注損傷引起的炎癥就缺乏微生物感染證據。無菌性炎癥以白細胞、巨噬細胞募集和促炎性細胞因子、趨化因子產生為特征。羊水糞染亦能導致胎兒炎癥細胞因子釋放，如 TNF-α，IL-1β，IL-6，破壞腦室周圍鞘磷脂生成。胎糞對于早產兒較足月兒危險性更高。 早年有文獻報道，早產兒胎糞污染者腦癱的發生率為41% ，但鑒于有“早產”因素干擾，尚不能肯定胎糞是*** 危險因素。

    1.4 免疫學機制 先天性免疫系統在新生兒腦損傷中的 作用是近年研究的一大熱點。大腦生長發育與免疫系統尤 其是先天性免疫的發育密切關聯。正常情況下，它們擔當 起抵御發育期大腦病原微生物入侵的第一道防線。感染、 炎癥或缺氧缺血都可以不同程度地激活先天免疫系統，導 致先天性免疫信號傳導系統的級聯反應，最終導致神經元可逆或不可逆損害。

    尸檢和影像學資料均證實腦白質損傷患兒的胸腺體積比無腦白質損害者要小，而胸腺為中樞免疫器官，為 T 細胞分化、成熟的地方。如果在新生兒時期切除胸腺更容易引起腦白質損害，以上均提示 T 細胞功能狀態和腦損傷之間存在必然聯系。

    近年來研究證實，星形膠質細胞和小膠質細胞是腦內的抗原提呈細胞和免疫效應細胞，非激活狀態下，它們在維持少突膠質細胞前體存活和分化過程中起重要作用。星形膠質細胞能呈遞 Th2 細胞，激活的小膠質細胞能分泌 IL-12而促進 Th1 細胞的反應，它們也能產生趨化因子影響 Th1、Th2 細胞的聚集。缺氧缺血、感染、炎癥等刺條件激后，反應性星形膠質細胞和小膠質細胞激活，產生促炎細胞因子如 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 等以及自由基、活性氧，進一步發揮細胞毒性作用，介導少突膠質細胞前體細胞的凋亡和髓鞘化的損傷。

    2、糖皮質激素與胎兒及新生兒腦損傷

    糖皮質激素是調節腦功能的重要激素，不僅參與物質 代謝和應激反應，還參與神經系統的發育、成熟和凋亡。中樞神經系統是糖皮質激素作用的重要靶器官，從神經的形成到神經元間、神經元與神經膠質細胞間的相互作用等均需要糖皮質激素的參與。然而，妊娠期間胎兒體內持續的糖皮質激素水平過高或缺乏都不利于胎腦的正常發育，甚至導致腦結構改變。

    大量臨床研究證實，產前糖皮質激素應用明顯降低新生兒肺透明膜病的發生率和新生兒死亡率，腦室內出血的發生率也顯著降低。產前糖皮質激素單個療程應用能降低腦室周圍白質軟化和腦癱； 多個療程應用雖能改進胎兒肺功能，但對胎兒的中樞神經系統結構和功能以及胎兒的生長有不利的影響。

    倍他米松和**是產前促胎肺成熟應用最廣泛的兩種糖皮質激素，二者都是含氟化合物。實驗研究提示純的**和倍他米松對中樞神經系統的影響沒有任何差異，但是**制劑中所含防腐劑亞硫酸鹽可能有毒。盡管還沒有隨機對照研究比較這兩種糖皮質激素的效果及潛在不利影響，但根據臨床和動物的觀察性研究，倍他米松優于**。

    根據 2010 年英國皇家婦產科學院（ RCOG） 指南，近年來關于產前糖皮質激素應用的共識是： 單個療程產前糖皮 質激素是對處于孕 24 —— 34 + 6 周有早產危險的母親最為重要的治療，能夠預防早產兒呼吸窘迫綜合征和腦損傷； 倍他 米松優于**； 多個療程的糖皮質激素應當避免。

    3、妊娠期物質濫用、營養因素與胎兒及新生兒腦損傷

    3.1 妊娠期物質濫用 妊娠期物質濫用除了引起孕婦中 毒或成癮之外，還對胎兒和新生兒中樞神經系統造成不利 影響，使之處于終身后遺癥的危險中。

    有關孕期**暴露對胎兒和新生兒影響的研究有限且有爭議，其致畸作用尚不確定，但可以肯定**會通過干擾 正常內源性**素信號通路影響發育中腦細胞的調節。

    產前**暴露除引起局部麻醉和血管收縮外，還可阻滯突觸前兒茶酚胺再攝取，并對多巴胺轉運體的功能造成長期影響，也會損害發育中端腦的切向和輻射狀遷 移。這些打擊與遠期行為缺陷相關。

    乙醇是一種可改變大腦皮質感覺中樞的物質。母親妊 娠期間飲酒對胎兒的影響，輕者表現為輕度神經發育異常， 稱胎兒乙醇效應； 重者則有特征性表現，稱胎兒酒精綜合 征。乙醇及其初級代謝產物乙醛具有致畸性，即使是小劑量暴露，長期毒性作用也能累及腦和面部的中線結構。皮質中可觀察到的改變包括結構異位和小腦回畸形以及皮質體積的普遍減小。許多產前乙醇暴露的動物模型證實乙醇能損害皮質發育的早期階段，且作用的主要靶點是切向遷 移的神經祖細胞，表現為增生減少，死亡增加。體外實驗也發現，產前乙醇暴露使輻射狀遷移的神經祖細胞分化 為神經元和神經膠質細胞的能力下降。近來有研究發現，乙醇通過激活 TLR4 誘導炎癥，意味著炎癥和乙醇暴露 對早期腦發育的損害可能有相似的機制。

    煙葉燃燒時可以釋放數千種有毒有害物質。煙草中的尼古丁可通過胎盤而累積在羊水和胎兒中，胎兒水平可超過母親。尼古丁可使腦細胞增生、分化和突觸發生異常，然而母親吸煙對胎兒的致畸作用尚不明確。孕婦吸煙（ 包括被動吸煙） 會降低血液帶氧能力，并使子宮血管收縮，胎兒處于缺血缺氧狀態。妊娠期母親吸煙使新生兒對喚醒**的聽覺反應降低，阻塞性睡眠呼吸暫停的危險增加，同時還是嬰兒猝死綜合征的一個危險因素。腦干神經膠質細胞增生已在嬰兒猝死綜合征的尸檢中被發現。

    3.2 營養因素  營養對胎兒的腦及神經系統發育至關重要。眾所周知孕期要合理搭配碳水化合物、蛋白質、脂類、維生素、微量元素等營養物質才能滿足神經系統正常生長 發育和腦細胞增殖、分化所需。Wang 等通過建立孕期營養不良大鼠模型的研究發現，圍生期低蛋白飲食影響其子代的空間定位能力，并且伴有海馬區腦源性神經營養因子（ BDNF）  的低表達，這可能也是影響日后學習記憶的機制之一。在早產兒出生的最初幾周或幾個月內營養供給對其以后神經發育影響巨大，供給良好的蛋白質和能量可大大提高嬰兒智商。

    妊娠期由于胎兒生長發育和血容量增加，對鐵的需求量增加，孕婦易發生缺鐵性貧血。現今產科醫師已普遍重視缺鐵對造血系統的不良影響，卻往往忽視鐵離子在神經系統發育過程中所起的重要生理作用。鐵離子是參與腦能量代謝、神經遞質合成和髓鞘發育成熟的酶的重要組成部分。圍產期鐵需求得不到滿足將導致髓鞘發育遲緩及神經遞質合成障礙，各種酶代謝活力降低，對神經系統的正常發育造成長遠不利影響。而鐵超載時，可以加重游離鐵離子參與的氧化應激反應，產生過量羥自由基或氧自由基，也導致神經元損害。尤其是早產兒或極低出生體重兒，其抗氧化能力不成熟，總鐵結合力低下，更易造成發育中的神經元損傷。因此，維持圍產期前后鐵的代謝穩態，對減少因鐵缺失或鐵超載導致的腦損害至關重要。

    胎兒神經系統發育很大程度上依賴于宮內環境，許多因素會使該環境穩態發生變化，進而導致胎兒神經系統畸形、新生兒腦損傷甚至遠期神經發育缺陷。越來越多學者認為包括腦癱在內的腦損傷病因學研究應轉入胚胎發育生 物學領域，重視孕母宮內環境、遺傳因素與母胎疾病。從多 方面認識這些影響因素，對尋求有效措施預防胎兒及新生 兒腦損傷，改善遠期神經系統發展結局具有重要意義。