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    作者：北京醫院神經內科 李凱醫生

    2015年6月20-23日，歐洲神經病學學會（European Acadamy of Neurology）第一屆年會在柏林召開。第二天上午，來自德國維爾茨堡大學的Jens Volkmann教授做了精彩講座。德國的大學雖然知名度相對不及英美，但德國人做研究的態度非常嚴謹認真，很多工作其實還是做的很好的。

    這張圖很親切吧，還有Alexander的文章，已被引用六千余次。但凡寫過帕金森（PD）文章的小伙伴們就算自己沒有引用過，應該也曾看別人引用過[1].話說當年我遍尋互聯網，怎么都找不到全文，今天隨手谷歌搜索一下，居然得來全不費功夫，立馬下了下來，也算是紀念逝去的青春吧。

    這個通路細節什么的，誰抑制誰，誰興奮誰，根本記不住哇，但大家應該都知道直接通路易化運動，間接通路抑制運動。但，真的有這么簡單嗎？從這個問題開始，Jens Volkmann教授帶你腦洞大開。

    首先回答對經典環路的質疑，臨床中有兩點不符合，破壞PD患者丘腦，并不加重少動癥狀；破壞內側蒼白球，非但不加重多動癥狀，反而對此有所緩解。看來事情遠比我們一廂情愿想的復雜。（再次強調批判性思維，不要只知道傻傻的引用，文獻間矛盾很多的）。根據1994年Brain上發表的一篇文章，正常情況下在身體執行想要的動作時，內側蒼白球和黑質網狀帶的神經元放電模式和需要進行的運動相匹配，該高高，該低低，適時易化正常運動，抑制異常運動；PD患者，內側蒼白球的活動失去了正常的節律，可以理解為噪音太多了，正常聲音又爭不過，影響了正常運動信號的傳遞，并且其他運動相關結構在一種代償的狀態下運轉，比簡單按照這個環路一根筋的抑制或興奮要復雜的多。這一段有點晦澀，大家可以參考原文，通篇看完會更好理解一些（我說了這篇文獻有22頁你還會看么？）[2].

    但事實上呢，上一段只是解釋對經典環路模式的兩點質疑，真實世界要復雜的多。可尸檢只能觀察靜態的纖維聯系，活人又隔著堅硬厚實的顱骨，這如何是好。幸好腦深部電**（DBS）的出現帶來了一個真誠的機會，講課這哥們及時珍惜這個機會，把DBS看成了360度全方位無死角研究皮質基底節環路功能的利器。DBS可開可關，再加上多巴胺能藥物可吃可不吃，這樣利用一下高中排列組合的知識，我們可以設計出四種情形的交互設計（DBS on+DRUG on,  DBS off+DRUG on, DBS on+DRUG off, DBS off+DRUG off），可以分別研究DBS和多巴胺能藥物對各種功能的影響，包括運動功能，認知功能，行為癥狀（其實還可以包括別的非運動癥狀，只不過他沒提），還可以結合PET、fMRI、TMS、EEG/MEG等研究背后的機制，從各個途徑獲取有關皮質基底節環路的信息。下面舉幾個例子：
 

    大家都知道DBS和左旋多巴都可以改善PD的少動癥狀，但二者有沒有區別呢？當然有了，下圖中A檢查前臂近端活動，B檢查遠端手指的精細活動，DBS主要改善前者，左旋多巴主要改善后者[3].

    PD步態的研究也很多了，文獻一大把，可病人動的時候怎么能研究腦的活動情況呢，這似乎像永動機一樣不可能解決。既然不能完美解決，我們只好選擇將就，借用motor imagery（就是患者想象自己在走路）這個新興的工具，又用上PET或者fMRI這些高大上的檢查，就可以像研究認知一樣愉快的研究步態和不同腦區活動的關系了[4].下圖，紅色是gait影響的區域，藍色是gait和STN-DBS存在交互作用的區域。
 

    看這篇文章的童鞋們當然知道STN-DBS可以改善PD的運動癥狀，但其余的呢？Jens Volkmann教授一下子來了個華麗麗的認知行為方面的list,感興趣的小伙伴們慢慢研究去吧。

    很多關于DBS作用的研究只關注幾個月穩定后較術前有沒有變化，但如果仔細考慮術后腦局部損傷的恢復、DBS**參數的調整（綠色曲線）和抗PD藥物（黑色曲線）的減量，術后連續觀察會有獨特的意義，也可以從另一個角度研究皮質基底節環路的功能。

    這次開會給我的一個感觸是醫學研究永遠都可以不斷的細化，邊界不斷擴展，把之前不受重視的領域、曾經的冷門換個角度炒一炒，就開拓一個新的天地。比如DBS能改善少動，這個大家都知道了，那么就進一步研究到底如何改善少動，和左旋多巴有何異同。本來我覺得那個DBS和左旋多巴的cross over設計方案平淡無奇，不就比較二者的作用么？沒想到這個方案一運用起來，威力巨大，可以產出這么豐碩的果實，簡直是各路癥狀+不同細節+輔助檢查都可以拿來試上一把。

    1.Alexander, G.E., M.R. DeLong, and P.L. Strick, Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci, 1986. 9: p. 357-81.

    2.Marsden, C.D. and J.A. Obeso, The functions of the basal ganglia and the paradox of stereotaxic surgery in Parkinson's disease. Brain, 1994. 117 （ Pt 4）： p. 877-97.

    3.Timmermann, L., et al., Differential effects of levodopa and subthalamic nucleus deep brain stimulation on bradykinesia in Parkinson's disease. Mov Disord, 2008. 23（2）： p. 218-27.

    4.Weiss, P.H., et al., Subthalamic nucleus stimulation improves parkinsonian gait via brainstem locomotor centers. Mov Disord, 2015.