腦淀粉樣血管病
2018-12-24 16:20
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來源：愛愛醫
作者：桑川
責任編輯：點滴管
[導讀] 腦淀粉樣血管病(CAA)是一種以皮質和軟腦膜血管壁內存在β淀粉樣 (Aβ)蛋白為特征的腦小血管病，可導致小血管壁損傷、微出血、梗死、腦皮質表淺鐵沉積（cSS）、腦凸面蛛網膜下腔出血（cSAH）及腦葉出血。近幾年磁敏感成像、正電子發射斷層顯像和腦脊液生物標志物分析領域的新技術發展促進了對CAA的認識，CAA的臨床意義也越來越受到重視。
腦淀粉樣血管病(CAA)是一種以皮質和軟腦膜血管壁內存在β淀粉樣 (Aβ)蛋白為特征的腦小血管病，可導致小血管壁損傷、微出血、梗死、腦皮質表淺鐵沉積（cSS）、腦凸面蛛網膜下腔出血（cSAH）及腦葉出血。近幾年磁敏感成像、正電子發射斷層顯像和腦脊液生物標志物分析領域的新技術發展促進了對CAA的認識，CAA的臨床意義也越來越受到重視。
臨床表現：
CAA多見于60歲以上老年人。CAA可以表現出急性癥狀及慢性癥狀。急性癥狀包括腦葉出血、短暫局灶性神經系統事件（TFNEs）等癥狀。少見情況下還可以因淀粉樣血管炎或相關炎癥引起快速進展認知和神經功能下降。慢性癥狀包括逐漸發生的癡呆、認知障礙、語言障礙和步態障礙等癥狀。
短暫局灶性神經系統事件又稱為淀粉樣蛋白發作。TFNEs是腦淀粉樣血管病重要而特別的臨床表現。在TFNEs的一系列癥狀中，又可以分成陰性癥狀和陽性癥狀兩類表現，陰性癥狀與陽性癥狀發生的比例大致相同。
陰性癥狀表現為刻板發作性的運動無力、吞咽困難、失語或視野缺損。產生的原因可能是由于淀粉樣蛋白沉積造成的血管閉塞、痙攣等引起。
陽性癥狀表現為擴散蔓延的麻木、刺痛感；頭痛的先兆癥狀（如閃光，視物模糊，暗點）；抽搐等［1，2］。目前認為陽性癥狀與皮質淺表鐵沉積/凸面蛛網膜下腔出血有關，皮質淺表鐵沉積常出現在腦中央溝，進而**了手和面部皮質感覺區而出現上述擴散性發作癥狀。陽性癥狀會被誤認為是癲癇或者偏頭痛。典型的陽性癥狀描述之一是：癥狀從手部（涉及幾個手指）開始出現，呈刺痛麻木樣，逐漸延伸到上臂，面部，持續數分鐘到半小時。
CAA的慢性癥狀表現中，目前研究表明認知障礙在CAA患者中很常見，CAA增加了患有癡呆的可能性，可能***于其它因素而促進癡呆發生。中度和重度CAA與認知能力的加速下降、語言能力和情景記憶的下降有關［3］。CAA的認知障礙與血管源性的白質高信號負荷有關；另外CAA相關的微梗死破壞白質傳導束等可引起皮質萎縮；CAA還可與其它疾病重疊作用而加重癡呆，例如阿爾茨海默病和CAA經常并存，最近的神經病理學研究表明CAA對阿爾茨海默病的癡呆有著***影響。腦淀粉樣血管病還可以出現行為和精神癥狀，包括精神錯亂、抑郁和人格變化。
影像及腦電表現：
影像表現：腦淀粉樣血管病的CT或磁共振表現可有：腦葉出血，腦葉微出血，凸面蛛網膜下腔出血，皮質淺表鐵沉積，腦白質高信號等，一些患者在磁共振DWI上也可以出現高信號的梗死灶。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像檢查是診斷CAA的重要影像工具。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像可以發現腦葉微出血，腦葉微出血呈現小圓形，邊界清晰，均質性的信號缺失灶，直徑通常小于5mm。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像還可以發現腦皮質表淺鐵沉積、腦凸面蛛網膜下腔出血等表現。而這些微出血及鐵沉積影像表現在CT及常規磁共振檢查上不能體現或僅有有限的影像表現。腦葉出血是CAA最有力的提示，但它是本病的后期特征。最近有研究表明，CT上手指樣凸起的血腫影像聯合蛛網膜下腔出血表現，對中、重度CAA患者的診斷符合率與尸檢診斷CAA高度符合［4］。
腦電表現：在部分TFNEs患者中證實到間歇性局灶性慢波存在，類似偏頭痛先兆的皮質擴布性抑制。但只有少數TFNE患者出現腦電圖改變，其他患者腦電圖可無相應改變［5］。另外個別報道TFNEs患者腦電檢查證實存在癲癇。
診斷及治療
CAA的診斷可以根據修訂的波士頓診斷標準進行診斷，臨床癥狀結合功能磁共振有利于發現更多的CAA病例。近期有學者提出CT腦葉出血聯合蛛網膜下腔出血及基因型檢測診斷CAA，但還需要進一步的大樣本人群研究。
CAA治療上應避免給予CAA患者抗血栓藥物。如果誤將CAA急性癥狀判斷為缺血性事件處理，會明顯增加患者腦出血風險。患者經嚴格控制血壓可能有利于減少腦葉出血的風險，但是目前還沒有具體降壓目標的指南。對于TFNEs陰性癥狀棘手的難題是一些需要進行抗凝或抗血栓治療的疾病如房顫或血管閉塞性疾病，目前缺乏完善的管理方法。目前腦出血之后重新啟動抗凝治療的研究并沒有區分CAA相關和非CAA相關的腦出血，所以還不能確定重啟抗栓、抗凝是否適用于這些患者。此外，這些研究是回顧性和觀察性的，因此缺乏隨機對照試驗結果，并且可能存在治療偏倚。新型抗凝劑同樣缺乏CAA的隨機對照研究，所以目前這些患者仍應避免華法林等抗凝治療。對于符合條件的有房顫和腦出血病史的CAA患者，可以考慮使用封堵左心耳的方法。目前的研究提示CAA患者應用他汀類藥物時要謹慎，他汀藥物可能和增加腦出血有關。其它治療方法如免疫治療藥物仍在試驗階段。對于陽性癥狀，目前的病例報道表明，抗癲癇藥如左乙拉西坦、拉莫三嗪或托吡酯等和抗偏頭痛藥物可能降低TFNEs的陽性癥狀的發生頻率或嚴重程度。
鑒別診斷
CAA的短暫局灶性神經系統事件表現上非常容易和短暫性腦缺血發作，癲癇，偏頭痛混淆。
1．相比于TIA，CAA的短暫局部癥狀中典型感覺異常表現是擴散性的，TIA發作時更常見的為陰性癥狀（如運動、感覺功能喪失）。
2．大多數癲癇發作比CAA的短暫局灶性神經系統事件更迅速。
3．老年人新發的刻板性視覺先兆表現如果沒有偏頭痛史，則要注意與CAA進行鑒別，典型的偏頭痛先兆擴展緩慢，至少超過五分鐘，此時應該注意枕葉有無CAA的證據。
當臨床上遇到老年人短暫局灶性神經系統事件，表現為不典型的TIA，或懷疑感覺癥狀的癲癇發作而腦電不能診斷癲癇，老年人偏頭痛先兆等情況，建議在相關常規檢查基礎上做磁敏感成像等檢查。
總結
腦淀粉樣血管病在臨床醫生中依然存在認識不足的情況。腦淀粉樣血管病中的TFNEs、皮質淺表鐵沉積、凸面蛛網膜下腔出血及腦微出血與隨后腦葉出血的風險增加有關。臨床工作中保持對短暫局灶性神經系統事件（ 類似“TIA”和“頭痛先兆”、“癲癇” ）等癥狀的警惕。通過評估短暫局灶性神經系統事件的臨床特征和進行適當的神經影像檢查，準確診斷CAA，避免抗血栓及抗凝治療，以免增加隨后的腦出血風險。
參考文獻：
1.Charidimou A , Peeters A , Fox Z ,et al . Spectrum of transient focal neurological episodes in cerebral amyloid angiopathy: multicentre magnetic resonance imaging cohort study and meta-**ysis. Stroke2012;43:2324–30.
2.Apoil M , Cogez J , Dubuc L , et al .Focal cortical subarachnoid hemorrhage revealed by recurrent paresthesias: a clinico-radiological syndrome strongly associated with cerebral amyloid angiopathy.Cerebrovasc Dis 2013;36:139–44.
3.Boyle PA , Yu L , Nag S , et al .Cerebral amyloid angiopathy and cognitive outcomes in community-based older persons. Neurology2015;85:1930–6.doi:10.1212/WNL.0000000000002175
4.Rodrigues M A, Samarasekera N, Lerpiniere C, et al. The Edinburgh CT and genetic diagnostic criteria for lobar intracerebral haemorrhage associated with cerebral amyloid angiopathy: model development and diagnostic test accuracy study[J]. The Lancet Neurology, 2018, 17(3): 232-240.
5.Viguier A, Girardie P, Raposo N, et al. Teaching Video NeuroImages: Cerebral amyloid angiopathy-related transient focal neurologic episodes: A video-EEG report[J]. Neurology, 2018, 91(21): e2033-e2034.
圖片來源：123RF
臨床表現：
CAA多見于60歲以上老年人。CAA可以表現出急性癥狀及慢性癥狀。急性癥狀包括腦葉出血、短暫局灶性神經系統事件（TFNEs）等癥狀。少見情況下還可以因淀粉樣血管炎或相關炎癥引起快速進展認知和神經功能下降。慢性癥狀包括逐漸發生的癡呆、認知障礙、語言障礙和步態障礙等癥狀。
短暫局灶性神經系統事件又稱為淀粉樣蛋白發作。TFNEs是腦淀粉樣血管病重要而特別的臨床表現。在TFNEs的一系列癥狀中，又可以分成陰性癥狀和陽性癥狀兩類表現，陰性癥狀與陽性癥狀發生的比例大致相同。
陰性癥狀表現為刻板發作性的運動無力、吞咽困難、失語或視野缺損。產生的原因可能是由于淀粉樣蛋白沉積造成的血管閉塞、痙攣等引起。
陽性癥狀表現為擴散蔓延的麻木、刺痛感；頭痛的先兆癥狀（如閃光，視物模糊，暗點）；抽搐等［1，2］。目前認為陽性癥狀與皮質淺表鐵沉積/凸面蛛網膜下腔出血有關，皮質淺表鐵沉積常出現在腦中央溝，進而**了手和面部皮質感覺區而出現上述擴散性發作癥狀。陽性癥狀會被誤認為是癲癇或者偏頭痛。典型的陽性癥狀描述之一是：癥狀從手部（涉及幾個手指）開始出現，呈刺痛麻木樣，逐漸延伸到上臂，面部，持續數分鐘到半小時。
CAA的慢性癥狀表現中，目前研究表明認知障礙在CAA患者中很常見，CAA增加了患有癡呆的可能性，可能***于其它因素而促進癡呆發生。中度和重度CAA與認知能力的加速下降、語言能力和情景記憶的下降有關［3］。CAA的認知障礙與血管源性的白質高信號負荷有關；另外CAA相關的微梗死破壞白質傳導束等可引起皮質萎縮；CAA還可與其它疾病重疊作用而加重癡呆，例如阿爾茨海默病和CAA經常并存，最近的神經病理學研究表明CAA對阿爾茨海默病的癡呆有著***影響。腦淀粉樣血管病還可以出現行為和精神癥狀，包括精神錯亂、抑郁和人格變化。
影像及腦電表現：
影像表現：腦淀粉樣血管病的CT或磁共振表現可有：腦葉出血，腦葉微出血，凸面蛛網膜下腔出血，皮質淺表鐵沉積，腦白質高信號等，一些患者在磁共振DWI上也可以出現高信號的梗死灶。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像檢查是診斷CAA的重要影像工具。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像可以發現腦葉微出血，腦葉微出血呈現小圓形，邊界清晰，均質性的信號缺失灶，直徑通常小于5mm。T2﹡GRE序列或磁敏感（SWI）成像還可以發現腦皮質表淺鐵沉積、腦凸面蛛網膜下腔出血等表現。而這些微出血及鐵沉積影像表現在CT及常規磁共振檢查上不能體現或僅有有限的影像表現。腦葉出血是CAA最有力的提示，但它是本病的后期特征。最近有研究表明，CT上手指樣凸起的血腫影像聯合蛛網膜下腔出血表現，對中、重度CAA患者的診斷符合率與尸檢診斷CAA高度符合［4］。
腦電表現：在部分TFNEs患者中證實到間歇性局灶性慢波存在，類似偏頭痛先兆的皮質擴布性抑制。但只有少數TFNE患者出現腦電圖改變，其他患者腦電圖可無相應改變［5］。另外個別報道TFNEs患者腦電檢查證實存在癲癇。
診斷及治療
CAA的診斷可以根據修訂的波士頓診斷標準進行診斷，臨床癥狀結合功能磁共振有利于發現更多的CAA病例。近期有學者提出CT腦葉出血聯合蛛網膜下腔出血及基因型檢測診斷CAA，但還需要進一步的大樣本人群研究。
CAA治療上應避免給予CAA患者抗血栓藥物。如果誤將CAA急性癥狀判斷為缺血性事件處理，會明顯增加患者腦出血風險。患者經嚴格控制血壓可能有利于減少腦葉出血的風險，但是目前還沒有具體降壓目標的指南。對于TFNEs陰性癥狀棘手的難題是一些需要進行抗凝或抗血栓治療的疾病如房顫或血管閉塞性疾病，目前缺乏完善的管理方法。目前腦出血之后重新啟動抗凝治療的研究并沒有區分CAA相關和非CAA相關的腦出血，所以還不能確定重啟抗栓、抗凝是否適用于這些患者。此外，這些研究是回顧性和觀察性的，因此缺乏隨機對照試驗結果，并且可能存在治療偏倚。新型抗凝劑同樣缺乏CAA的隨機對照研究，所以目前這些患者仍應避免華法林等抗凝治療。對于符合條件的有房顫和腦出血病史的CAA患者，可以考慮使用封堵左心耳的方法。目前的研究提示CAA患者應用他汀類藥物時要謹慎，他汀藥物可能和增加腦出血有關。其它治療方法如免疫治療藥物仍在試驗階段。對于陽性癥狀，目前的病例報道表明，抗癲癇藥如左乙拉西坦、拉莫三嗪或托吡酯等和抗偏頭痛藥物可能降低TFNEs的陽性癥狀的發生頻率或嚴重程度。
鑒別診斷
CAA的短暫局灶性神經系統事件表現上非常容易和短暫性腦缺血發作，癲癇，偏頭痛混淆。
1．相比于TIA，CAA的短暫局部癥狀中典型感覺異常表現是擴散性的，TIA發作時更常見的為陰性癥狀（如運動、感覺功能喪失）。
2．大多數癲癇發作比CAA的短暫局灶性神經系統事件更迅速。
3．老年人新發的刻板性視覺先兆表現如果沒有偏頭痛史，則要注意與CAA進行鑒別，典型的偏頭痛先兆擴展緩慢，至少超過五分鐘，此時應該注意枕葉有無CAA的證據。
當臨床上遇到老年人短暫局灶性神經系統事件，表現為不典型的TIA，或懷疑感覺癥狀的癲癇發作而腦電不能診斷癲癇，老年人偏頭痛先兆等情況，建議在相關常規檢查基礎上做磁敏感成像等檢查。
總結
腦淀粉樣血管病在臨床醫生中依然存在認識不足的情況。腦淀粉樣血管病中的TFNEs、皮質淺表鐵沉積、凸面蛛網膜下腔出血及腦微出血與隨后腦葉出血的風險增加有關。臨床工作中保持對短暫局灶性神經系統事件（ 類似“TIA”和“頭痛先兆”、“癲癇” ）等癥狀的警惕。通過評估短暫局灶性神經系統事件的臨床特征和進行適當的神經影像檢查，準確診斷CAA，避免抗血栓及抗凝治療，以免增加隨后的腦出血風險。
參考文獻：
1.Charidimou A , Peeters A , Fox Z ,et al . Spectrum of transient focal neurological episodes in cerebral amyloid angiopathy: multicentre magnetic resonance imaging cohort study and meta-**ysis. Stroke2012;43:2324–30.
2.Apoil M , Cogez J , Dubuc L , et al .Focal cortical subarachnoid hemorrhage revealed by recurrent paresthesias: a clinico-radiological syndrome strongly associated with cerebral amyloid angiopathy.Cerebrovasc Dis 2013;36:139–44.
3.Boyle PA , Yu L , Nag S , et al .Cerebral amyloid angiopathy and cognitive outcomes in community-based older persons. Neurology2015;85:1930–6.doi:10.1212/WNL.0000000000002175
4.Rodrigues M A, Samarasekera N, Lerpiniere C, et al. The Edinburgh CT and genetic diagnostic criteria for lobar intracerebral haemorrhage associated with cerebral amyloid angiopathy: model development and diagnostic test accuracy study[J]. The Lancet Neurology, 2018, 17(3): 232-240.
5.Viguier A, Girardie P, Raposo N, et al. Teaching Video NeuroImages: Cerebral amyloid angiopathy-related transient focal neurologic episodes: A video-EEG report[J]. Neurology, 2018, 91(21): e2033-e2034.
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