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研究揭示帕金森可在細胞間傳播并致神經細胞死亡

2013-01-24 12:39 閱讀:2661 來源:CMT 作者:網* 責任編輯:網絡
[導讀] 了解疾病的進展機制是找到治療方法來阻止它的第一步,也是最重要的步驟之一。如阿爾茨海默氏癥等腦退化性疾病就是這種情況。經過幾年漸進性的研究,現在來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的研究人員將重要的步驟拼湊到了一起,揭示了帕金森氏病(PD)在細胞

 了解疾病的進展機制是找到治療方法來阻止它的第一步,也是最重要的步驟之一。如阿爾茨海默氏癥等腦退化性疾病就是這種情況。經過幾年漸進性的研究,現在來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的研究人員將重要的步驟拼湊到了一起,揭示了帕金森氏病(PD)在細胞之間傳播并導致神經細胞死亡的機制。

帕金森
他們的研究還揭示了一個廣義的概念:這種類型的疾病過程是其他神經退行性疾病,如阿爾茨海默氏癥、亨廷頓氏病、進行性核上麻痹,以極有可能是肌萎縮側索硬化癥(ALS)的共同路徑。
研究小組將合成的錯誤折疊的纖維狀的α-突觸核蛋白(α-Syn)(帕金森氏病的致病蛋白)注入到正常的、“野生型”小鼠大腦中重演了在人類帕金森氏病患者中看到的細胞死亡級聯反應。
神經元中豐富的α-Syn團塊以及中腦多巴胺生成神經元大量喪失是帕金森氏病的特征。然而對于α-Syn團塊和神經退行性變之間的因果關系一直以來并不清楚。
在新研究中,來自Perelman醫學院的研究人員證實在健康小鼠中單次注射合成的錯誤折疊α-Syn纖維可導致病理α-Syn蛋白在細胞間傳播,在大腦的互聯區域中形成稱作路易體(Lewy bodies)的帕金森α-Syn團塊。這些研究結果發表在本周的《科學》(Science)雜志上。領導這一研究的是神經變性疾病研究(CNDR)中心主任、病理學和實驗醫學教授Virginia M.-Y Lee博士,第一作者Kelvin C. Luk博士是CNDR的研究助理教授。
本論文的主要意義在于解決了長期以來關于α-Syn路易體在黑質多巴胺神經元退變中所起作用的爭議,由此促使研究人員將焦點放到路易體上,以其為靶標為帕金森氏病患者找到病情改善療法。
在大腦黑質區域α-Syn團塊引起了多巴胺神經元的漸進性喪失,伴隨紋狀體神經元多巴胺水平降低,導致了帕金森氏病患者的運動障礙。
在注射后1個月研究小組觀察到了野生型小鼠的α-Syn病理學。在3個月后,六分之一的多巴胺生成神經元喪失,6個月后一半的多巴胺生成神經元喪失。此外,注射野生型小鼠運動技能測試握力、平衡和協調能力相比對照變差。研究人員在檢測到認知缺陷之前結束了實驗,認知缺陷是疾病過程中80%的帕金森氏癥患者所共有的癥狀。
重演神經元的神經變性死亡過程確立了病理α-Syn傳播與帕金森氏病主要特點(多巴胺生成神經元死亡和α-Syn團塊形成)之間的一個機制性關聯。
病理模板
兩年前,該研究小組發現了少量錯誤折疊的α-Syn可被健康神經元吸收,在神經細胞內復制引起神經退行性變。α-Syn通常存在于大腦突觸中。一段時間之后,α-Syn在帕金森氏病及其他神經退行性疾病患者的神經元中形成特征性的路易體。他們發現異常的α-Syn團塊是通過以小纖維做“種子”誘導正常α-Syn分子錯誤折疊形成聚合物而產生的。隨著時間推移這一情形在大腦的神經元之間傳播。病理性α-Syn作為模板改變正常α-Syn使其成為病理性的,疾病就是如此從一個受累神經元向正常的傳播,隨后導致患病。
在其他機構的早期研究中,當將一些胎兒神經細胞移植到帕金森氏病患者的大腦中時,一些移植細胞也會形成路易體。這也表明α-Syn的錯誤形式可以某種方式從疾病神經元向健康神經元傳播。在發表于2012年《實驗醫學雜志》(Journal of Experimental Medicine)早些時候的一篇研究中,來自賓夕法尼亞大學的研究小組證實將來自帕金森氏病小鼠模型的腦組織抽提物,以及人工合成的α-Syn纖維注入到年輕、無癥狀、過表達α-Syn的轉基因小鼠中可導致α-Syn病理傳播。在單次注射后三個月時,在小鼠大腦中檢測到包含異常α-Syn團塊的神經元。這些接種小鼠在接種后100-125天內死亡,短于小鼠兩年的標準壽命。
與之不同,當前的Science研究是采用健康的、野生型或非轉基因小鼠完成。這意味著是在健康小鼠中誘導這種帕金森氏病,研究人員的這種方法現在為研究最常見帕金森氏病形式——散發性帕金森氏病(sporadic PD)提供了一種重要的模型。
此外,通過利用分離的、合成的錯誤折疊α-Syn(與天然α-Syn具有相同的特性),而不是來自帕金森氏病患者或小鼠的腦組織,研究人員確立了僅錯誤折疊的α-Syn就可以在健康小鼠中引起帕金森氏病病理和進展。研究小組現正致力于在這些小鼠模型中開發一種抗體治療以終止這些錯誤折疊α-Syn的傳播。更為重要的是,這些細胞培養物和小鼠模型將推動發現帕金森氏病治療的新靶點。

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