胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是回腸和結腸L細胞分泌的一種多功能肽類激素,在調節葡萄糖穩態等其他生理過程中發揮重要作用,它由胰高血糖素原基因編碼,與胰高糖素有50%的同源性,能促進50%~70%的餐后胰島素的釋放。GLP-1分泌入血后被二肽基肽酶4(DPP-4)迅速分解失活,在體內的半衰期僅為2 min,因而限制了其在降糖治療中的應用。GLP-1受體激動劑可具有類似GLP-1的作用,同時由于與天然GLP-1的結構差異可增強期作用時間,目前應用于臨床的GLP-1受體激動劑主要有艾塞那肽和利拉魯肽。
GLP-1受體激動劑能夠葡萄糖依賴的促進胰島素的分泌。GLP-1受體激動劑促進胰島素釋放主要通過激活GLP-1受體實現的。GLP-1受體激動劑與GLP-1受體結合后通過cAMP/PKA途徑增加L-型電壓門控鈣離子通道的鈣離子內流和內質網鈣離子釋放而活化鈣調蛋白,最終使胰島素出胞作用增強。GLP-1促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴性的,血糖濃度高時,可顯著刺激胰島素釋放,一直胰高糖素釋放,從而降低血糖,而當血糖降至正常水平后,胰島素釋放不再被刺激,血糖一般不會進一步降低,從而大大降低了發生低血糖的風險。研究顯示,當血糖低于4.5mmol/L,GLP-1不再有胰島素分泌作用,因此,GLP-1受體激動劑使患者面臨更小的發生低血糖的風險,更有利于實現平穩降糖。
除了促進胰島素的合成及分泌,GLP-1還能抑制胰高血糖素分泌,刺激β細胞增殖及新生、抑制β細胞凋亡,減少攝食,延緩胃排空并對心肌細胞等具有潛在的保護作用。多項臨床試驗顯示,在同等降糖作用情況下,GLP-1受體激動劑具有其他降糖藥物所沒有的一些有點。首先,GLP-1受體激動劑可延緩胃排空、減少攝食,使患者體重減輕,進一步改善糖尿病患者血脂水平。其次,GLP-1受體激動劑對神經細胞、心肌細胞等有直接的保護作用,還能夠減少血管損傷后內膜的增厚和平滑肌的增殖,有潛在的抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。
此外,GLP-1受體激動劑較為常見的不良反應是胃腸道不適,主要有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀,但多數患者隨著使用期限的延長能夠逐漸適應,使該不良反應得以減輕。同時在控制血糖方面,GLP-1受體激動劑單獨應用時較少引起低血糖,因此,患者依從性較好。GLP-1受體激動劑以其獨特優勢為控制糖尿病患者糖代謝異常提供了新的選擇。(衛計委北京醫院 郭立新)
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