Hippo信號或與癌癥有關對疾病治療有指導意義
2013-10-20 21:34
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來源：生物通
作者：吳*杰
責任編輯：吳俊杰
[導讀] Hippo信號轉導通路是幾年前發現的一個信號轉導通路.研究發現Hippo信號通路是參與調控器官大小發育的關鍵信號通路,這一觀點首先在果蠅中被發現,后來的研究發現在哺乳動物的發育過程中Hippo有相同的功能.近年來越來越多的證據表明,這條信號通路還調控干細
Hippo信號轉導通路是幾年前發現的一個信號轉導通路.研究發現Hippo信號通路是參與調控器官大小發育的關鍵信號通路,這一觀點首先在果蠅中被發現,后來的研究發現在哺乳動物的發育過程中Hippo有相同的功能.近年來越來越多的證據表明,這條信號通路還調控干細胞自我更新及組織再生,特別是與癌癥的發生密切相關.因而這一通路的研究不但是發育生物學的重要課題,而且對人類疾病的治療具有指導意義.
近期兩項研究分別在干細胞調控,以及對癌癥的抑制作用方面取得了新成果,這些研究成果將進一步拓寬Hippo信號轉導通路的功能作用,也將促進多通路研究的延伸.
在第一篇文章中,研究人員揭示了染色質重塑復合物--Brahma復合物在果蠅腸干細胞的增殖及分化中發揮不可或缺的作用,并且發現Hippo信號通路通過調節Brahma蛋白切割從而調控Brahma復合物在腸干細胞中的作用.
Brahma是染色質重塑復合物SWI/SNF(switch/sucrose non-fermentable)的催化亞單位,具有DNA依賴的ATP酶活性,并能夠通過調節染色質的結構來影響基因的表達.
研究人員通過一系列遺傳、分子和細胞生物學手段發現,Brahma在果蠅腸干細胞的增殖以及腸上皮細胞的分化過程中起重要作用,并且參與調節腸的修復再生.在進一步的研究中,研究人員發現,Brahma復合物與Hippo信號通路轉錄復合物Yorkie-Scalloped相互作用,介導了Yorkie-Scalloped復合物的活性,在腸干細胞以及前體細胞中維持腸干細胞增殖能力.
另一方面,研究人員們還發現,Hippo信號通路可以通過激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase3)切割Brahma蛋白,從而調節Brahma蛋白水平.
此外另一研究組還第一次報道了Hippo通路通過磷酸化AMOT調節血管的生成,擴展了對Hippo抑癌通路生理功能的認識.
Hippo信號轉導通路在器官大小調控、癌癥發生、組織再生、以及干細胞的功能上發揮重要作用.該通路的核心部分是一個由Mst1/2和Lats1/2蛋白激酶組成的激酶鏈組成.激酶的生物學功能主要由底物決定,然而,除經典的YAP/TAZ轉錄輔激活因子以外,目前對Lats1/2下游底物的了解還非常少.
研究人員發現Lats1/2激酶能夠磷酸化angiomotin(AMOT)的HXRXXS保守基序.磷酸化后能夠抑制AMOT與F-actin的直接結合,進而影響F-actin應力纖維與粘著斑的形成.進一步研究發現AMOT磷酸化以后,能夠抑制血管內皮細胞的遷移,這與細胞骨架及細胞粘著在細胞遷移中的重要作用相吻合.發育過程中的血管生成依賴于細胞的遷移.體內研究表明AMOT磷酸化抑制斑馬魚的發育過程中的血管生成.
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