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基本病史

患者，女，1963年4月出生。2018年1月(55歲)因“頭痛、頭暈伴視物模糊半年”就診。眼科檢查發現：視盤水腫。頭顱MR平掃示：腦室擴張。頭顱MR A及SWI檢查無異常。頭暈、頭痛、視物模糊進行性加重，伴惡心、嘔吐、乏力、食欲缺乏，無發熱、咳嗽、咳痰、暈厥、抽搐等不適。患者輪椅推入， ECOG評分3分， 精神萎靡， 格拉斯哥昏迷評分( GCS) 11分； 眼球活動正常， 瞳孔對光反射略遲鈍，視力下降，視物模糊，視野無缺損；全身淺表淋巴結無腫大，雙肺呼吸音清，腹軟，無壓痛、反跳痛，四肢肌力、肌張力正常；頸項強直、克尼格征和布魯津斯基征陰性，病理征陰性。

入院后實驗室及影像學檢查

2018年2月血CEA 10867ug/L。腰椎穿刺腦脊液壓力> 320mmH2O， CEA 550.1ug/L， 腦脊液中見大量腫瘤胞(腺癌)，不除外乳腺、肺來源。胸部CT示：左上肺門處磨玻璃密度影(約3.3cm×1.6cm)(圖1)。血和痰的細菌、真菌及病毒等檢查未提示明顯感染。因腫塊位置近肺門大血管，支氣管鏡及肺穿刺活檢困難，出血和大咯血風險極大， 家屬不考慮活檢。當時甘露醇250mlq6h+地塞米松2.5mgq6h降顱內壓，患者顱內高壓癥狀仍無明顯緩解。因手術和放療存在風險，家屬不考慮行腦室-腹腔(VP)分流及放療。再次腰椎穿刺行腦脊液基因檢測：EGFR L858R突變(ARMS-PCR法) 。診斷：肺腺癌cT2N0M1(腦膜轉移) Ⅳ期， EGFR L858R突變。

圖1 胸部CT 左上肺門玻璃結節樣病灶

入院后診療經過

2018年2月 開始口服埃克替尼（125mg，口服，tid）靶向治療。2周后顱內高壓癥狀迅速緩解，無需甘露醇降顱內壓，血及腦脊液CEA逐漸下降， 肺內病灶穩定。

2019年1月頭痛、頭暈、視物模糊再次加重，再次腰椎穿刺，腦脊液中見大量腺癌細胞， 血及腦脊液CEA較2018年9月明顯上升， 影像學檢查提示肺內病灶穩定(見圖1)，全身無新發病灶。評估病情為進展。再次行腦脊液基因檢測：EGFR T790M突變， L858R突變。

2019年2月開始三代靶向藥物奧希替尼治療（80mg，口服，qd）。治療后約1個月頭痛、頭暈癥狀基本消失，視物模糊有所改善，療效評價為PR。

2020年5月頭痛、頭暈、視物模糊明顯加重， 影像學檢查提示肺內病灶穩定、無新發病灶， CEA較前升高，考慮病情進展。2020年5月起用奧希替尼+貝伐珠單抗治療至2023年3月。家屬訴每3-5個月復查影像學，顯示肺內病情穩定，偶有頭痛、頭暈、視物模糊，與2020年5月比較無加重，無新發不適。2023年9月病情進展患者死亡。

診療經過討論

本病例初診時為腦膜轉移的NSCLC晚期， 患者實現了超過5年的長期生存。該患者雖未取得腫瘤組織標本，但整個診療過程的難點得到較好解決。

診斷

通過腦脊液細胞學檢查而明確診斷，為難以獲取組織標本且僅腦膜轉移病例的診斷提供了范本。

患者影像學僅提示左上肺門病灶，近肺門支氣管血管極豐富，呼吸科和胸外科均考慮支氣管鏡及肺穿刺活檢難以獲取組織標本，患者PS評分3分，家屬亦不考慮以上操作。根據細胞學標本形態特點及免疫細胞化學染色結果可以對細胞學標本進行準確診斷、分型及判斷細胞來源[1]。該該患者僅通過腦脊液細胞學標本形態學特點及免疫細胞化學染色結果明確診斷為肺腺癌腦膜轉移。患者當時不適宜化療，全腦全脊髓放療及鞘內注射治療的療效有限，而且家屬也不選擇這些治療，此時靶向治療是患者及家的希望。因顱內高壓癥狀極為明顯，存在腦疝昏迷甚至死亡鳳險，時間極其寶貴，如同與死神賽跑，此時該選用什么標本基因檢測及選擇何種基因檢測方法，尤為重要。在難以獲取腫瘤組織樣本時可采用外周血循環腫瘤DNA(ct DNA) 作為補充標本來評估EGFR基因突變狀態[2]，而腦脊液上清液標本基因檢測尚在探索中。但患者一般情況極差，血液基因檢測等待時間較長，我科與檢驗科和病理科積極溝通后，決定使用細胞學制片以最短時間進行相關驅動基因檢測(ARMS-PCR法) ，僅2天就得到基因檢測報告，為EGFR L858R突變患者治療帶來曙光。因此，對于難以獲取組織標本的僅腦膜轉移的患者，可通過腦脊液細胞學標本進行細胞及分子病理診斷。

腦膜轉移的療效評價

本病例病程中因腦膜轉移無可評估病灶，療效評價缺乏統一標準，治療過程中設置評價要素、治療有效和進展的定義、療效評價的時間點、變更治療方案的關鍵節點等是臨床醫生面臨的難點。我們主要參考RANO-LM神經影像學評價[3]及Pan Z癥狀、體征評價[4]確定主要療效評價要素(神經癥狀評價、神經影像學評價及腦脊液細胞學進行療效評價)，同時結合ECOG評分、敏感的生化指標等相關評價要素米綜合評估病情，叢而盡可能準確判斷病情變化節點以便及時調整治療方案。

治療過程

“神經系統癥狀及體征、影像學檢查和腦脊液檢查”三駕馬車貫穿診療始終。根據細胞分子病理、癥狀、體征、一般情況、生化指標及家屬意愿等進行個體化治療，在未進行放療、化療及鞘內注射基礎上通過及時調整一系列靶向藥物的治療、使腦膜轉移患者獲得了長期生存。

患者存在EGFR L858R突變，CONVINCE研究提示埃克替尼較化療明顯延長患者PFS(11.2個月us 7.9個月) ，且3級及以上不良反應顯著低于化療。本病例中，一線治療埃克替尼的PFS為11個月， 與文獻報道基本相仿。靶向治療期間及時發現埃克替尼治療后的病情進展，并通過腦脊液基因再次檢測，發現新出現T790M突變。AURA-3研究[6]顯示接受一代TKI類藥物治療進展且攜帶T790M突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者， 144例中樞神經系統轉移奧希替尼組、化療組中位PFS(8.5個月v s 4.2個月)，不良反應分別為23%和47%。本病例二線奧希替尼治療的PFS為15個月， 在腦膜轉移治療進展后又取得了較長期的疾病控制。

研究提示[7]，貝伐珠單抗可改善血管通透性，降低腫瘤血管密度,奧希替尼聯合貝伐珠單抗可能在EGFR突變型NSCLC軟腦膜轉移模型中發揮協同作用。BRAIN研究[8]顯示，貝伐珠單抗聯合化療或靶向治療腦轉移的非鱗型NSCLC患者療效良好。奧希替尼和貝伐珠單抗的聯合治療可能對腦轉移有效。一些研究評估了貝伐珠單抗聯合奧希替尼與奧希替尼單藥治療后T790M突變的NSCLC患者療效，結果中位PFS無明顯差異， 但聯合組中樞神經系統效率更高。在本病例中，我們將貝伐珠單抗聯合奧希替尼作為三線治療， PFS>34個月，  獲得了對腦膜轉移的極好長期控制，無明顯重疊毒性作用。貝伐珠單抗聯合奧希替尼對奧希替尼治療后腦膜轉移患者的益處仍存在不確定性，還需進一步的研究來探索哪些特征可以預測患者能從聯合治療中獲益。

綜合來看， 本病例充分展示了EGFR突變肺腺癌的臨床特點和治療策略。對于EGFR突變的患者，靶向治療是非常重要的治療策略，可以顯著改善預后。然而，治療的持久性仍然受到繼發耐藥的限制，其中繼發的T790M突變是最重要的分子特征。在此背景下，及時進行基因檢測，調整治療方案，可以為患者提供更好的治療效果和生存質量。對腦膜轉移的患者，進行腦脊液的檢測可以提供重要信息。腦脊液細胞學檢查可以確定腦膜轉移的病理學類型，腦脊液的基因檢測也可以提供分子特征信息， 如EGFR突變、ALK融合等， 在進行腦脊液基因檢測時， 常用的方法包括PCR、ARMS-PCR、NGS等。這些方法可以快速準確地檢測出腫瘤細胞中的特定基因突變，為治療方案的制訂提供指導。

參考文獻

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