男受被做哭激烈娇喘gv视频,成人片免费网站,今天高清视频免费播放作文,欧美大片ppt免费

    慢性淋巴細胞性白血病的標準治療方式包括聯合嘌呤類似物、烷化劑、和單克隆抗體。對于無并存癥的年輕患者而言，上述治療方案可帶來持久的高緩解率，但毒副作用同樣不容忽視。而復發慢性淋巴細胞性白血病患者因抵抗性的產生或持久的毒副作用或既往治療等原因接下來面對的選擇非常小。對于老年患者和有并存疾病的患者尤其突出。

    B細胞受體信號通路在慢性淋巴細胞性白血病的病理學過程中起到重要作用。B細胞受體相關信號通路部分由活化的PI3Kδ-delta調控。后者是4種催化亞型（p110α，β，γ，和δ）之一，它們在組織細胞中的表達差異很大，在淋巴細胞中PI3Kδ呈高表達，其最關鍵的亞型與慢性淋巴細胞性白血病惡性表型相關。

    它活化絲氨酸-蘇氨酸激酶AKT及mTOR,并對細胞代謝、遷移、生存、增殖及分化產生調控作用。其他的表面受體（CXCR4,16CD40,17和CD49d18）或在慢性淋巴細胞性白血病病理生理學過程中也起到重要作用，并且部分是通過PI3Kδ誘導信號通路。

    Idelalisib是一種潛在的口服選擇性PI3Kδ小分子抑制劑。在1期研究中，idelalisib（單藥或與其他藥物聯合治療，包括利妥昔單抗）治療復發或難治性慢性淋巴細胞性白血病患者產生了顯著的臨床活性，毒副作用也可接受。基于這些令人鼓舞的結果，研究者展開了此項3期、隨機雙盲、安慰劑對照試驗，探討了idelalisib聯合利妥昔單抗治療復發慢性淋巴細胞性白血病患者的效果。威爾康奈爾醫學院醫學博士Richard等人的一項相關研究日前發表于國際權威雜志NEJM2014年1月份在線版。

    該項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照、3期研究中，研究者評估了一種口服磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-delta抑制劑藥物—idelalisib聯合利妥昔單抗VS利妥昔單抗加安慰劑治療的有效性和安全性。

    研究者對220例腎功能低下、既往治療誘導骨髓抑制或有主要并存疾病的患者隨機分組，分別接受利妥昔單抗加idelalisib（劑量為150mg）或安慰劑每日兩次治療。試驗主要終點為無進展生存。在預設中期分析中，試驗組表現出的壓倒性有效性優勢，在數據和安全監察委員會推薦下試驗提前中止。

    患者被隨機分配到接受利妥昔單抗（375mg/m2每兩周4次劑量，隨后500mg/m2每4周3次劑量）加idelalisib150mg每天兩次（n=110）或安慰劑每天兩次（n=110）。

    聯合治療組和利妥昔單抗組具有一般平衡的年齡（兩組的中位年齡均為71歲），Rai分級為（1或2為31%vs26%,3或4為64%vs65%），慢性淋巴細胞白血病程度為（一般都平衡的任何級和≥3級貧血在75%和72%,6%和11%;中性粒細胞減少34%和35%,17%和16%;血小板減少62%和29%,61%和16%）。

    中位絕對淋巴細胞計數（31,960和30,880/?L），中位估計肌酐清除率（62比67毫升/分鐘），遺傳因素（未突變IGHV為83%和85%,17p缺失或TP53突變為42%和45%），平均累積病評定量表得分（兩組均為8），之前慢性淋巴細胞性白血病的治療（在這兩組中治療藥物的中位數為3,利妥昔單抗為91%和88%,環磷酰胺為64%和70%,氟達拉濱為56%和64%,苯達莫司汀為58%和54%,苯丁酸氮芥為31%比22%）。

    結果顯示，安慰劑組患者的中位無進展生存期為5.5個月，idelalisib治療組未得出這一數據。接受idelalisib治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，前者總緩解率（81%vs.13%），第12個月時的總生存率（92%vs.80%）得到改善。利妥昔單抗加idelalisib治療組的嚴重不良事件發生率為40%,利妥昔單抗加安慰劑治療組的這一數據為35%.

    數據和安全監控委員會基于聯合治療的顯著療效建議該項試驗在第一預先設定的中期分析中止。此時，聯合治療組81%患者和利妥昔單抗組52%患者仍接受研究藥物。

    在24周，聯合治療組未達到中位無進展生存，而利妥昔單抗組中位無進展生存為5.5個月（校正風險比[HR]=0.15,P<0.001）。在預先設定的所有亞組中IGHV突變狀態，17p缺失或TP53突變，17p缺失，性別，年齡聯合治療組效果相似和顯著。

    聯合治療組和利妥昔單抗組的客觀應答率（所有部分緩解）分別為81%和13%.12個月總生存率兩組分別為92%和80%.

    不良事件

    聯合治療組中任何等級的最常見不良反應為發熱，乏力，惡心，寒戰，腹瀉和輸液有關的反應，利妥昔單抗組為乏力，咳嗽，惡心和呼吸困難。≥3級的不良反應發生率分別為56%和48%,聯合治療組和利妥昔單抗組最常見的不良反應為中性粒細胞減少（34%和22%），血小板減少（10%和16%），貧血（5%比和14%），以及ALT/AST升高（5%和1%）。

    兩組的嚴重不良反應發生率分別為40%和35%,其中最常見的是肺炎（6%和8%），發熱（6%和3%），和發熱***粒細胞減少（5%和6%）。不良反應導致研究藥物停藥兩組發生率分別為8%和10%,聯合治療組為胃腸道和皮膚疾病（為5%），利妥昔單抗組為感染和呼吸系統疾病（為7%）。

    研究得出如下結論：idelalisib加利妥昔單抗聯合治療與利妥昔單抗加安慰劑治療相比，前者可改善不能承受化療的復發性慢性淋巴細胞性白血病患者的無進展生存、緩解率及總生存。