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免疫聯合化療使得獲益人群擴大，不僅僅局限于PD-L1高表達患者，為更多NSCLC患者提供了治療選擇。然而目前免疫聯合化療模式并未達到精準治療，存在獲益與非獲益人群。因此，建立精準的預測體系，對患者進行精細化分層再治療，實現肺癌患者的最大獲益，是臨床研究的最終目標。因此未來研究者應聚焦于在免疫聯合化療模式基礎上，篩選預測性生物標志物，使得肺癌患者得到精準有效而非過度的治療。

（一）免疫聯合化療獲益人群的臨床基線特征

免疫聯合化療已成為晚期NSCLC患者的一線標準治療方式，而如何優選最佳獲益人群是未來需要重點關注的方向。一項免疫聯合化療對比單純化療在晚期NSCLC患者群體療效的meta分析，旨在評估免疫聯合化療方案中各類臨床指標與PFS、OS、ORR和安全性之間的相關性。該研究共納入6項PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療的臨床試驗，分別為：KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、IMpower 131、IMpower 150和CHECKMATE227,總計3144名患者。分析結果顯示：相比一線單純化療治療方案，免疫聯合化療能顯著改善晚期NSCLC患者預后。同時通過將患者以不同臨床特征分為亞組進行進一步分析得出：非鱗癌、年齡較小以及女性患者獲益趨勢可能更為顯著。盡管該研究數據均來自不同研究的結果，其亞組分析不能完全準確反映客觀現實，但初步提示患者不同基線特征可能指示不同程度的免疫療效獲益。

（二）腦轉移不能作為預測免疫聯合化療療效的臨床指標

腦轉移在肺癌中較為常見，25%~55%的NSCLC患者會發生腦轉移，且預后極差。既往對驅動基因陰性伴隨腦轉移的NSCLC患者，其治療主要以系統性化療加局部放療為主。化療藥物很難突破血腦屏障，因此對于腦轉移的治療效果極其有限。NSCLC腦轉移與其原發灶之間的免疫微環境存在顯著異質性，同時腦轉移灶的PD-L1表達降低與CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocyte,TIL)減少，都為NSCLC腦轉移患者的治療帶來了極大的挑戰。目前正在進行的一線免疫聯合化療II期隨機對照臨床研究中，腦轉移患者占比較少，導致尚缺乏足夠的相關臨床數據。因此，迫切需要更多的臨床數據進一步驗證免疫聯合化療在腦轉移中的療效。2019年美國癌癥研究協會年會上，KEYNOTE-189研究公布了基線合并腦轉移患者預后的回顧性分析結果，證實免疫療法對未經治療的腦轉移患者也同樣具有療效。該研究入組了EGFR/ALK基因突變陰性的晚期非鱗NSCLC患者，其中108例基線合并腦轉移。結果顯示：對比單純化療，帕博利珠單抗聯合化療可以顯著延長腦轉移患者的OS,是傳統化療

組的2.5倍，降低了59%的死亡風險。同時帕博利珠單抗聯合化療可顯著延長患者的PFS,降低58%的疾病進展。這一結果提示，NSCLC腦轉移患者也能從免疫聯合化療模式中獲益。對于基線未合并腦轉移的患者，帕博利珠單抗聯合化療組中位OS為22.4個月，中位PFS為9.2個月，均較單純化療組延長了近一倍。由此可見，無論是否發生腦轉移，免疫聯合化療都可顯著提高NSCLC患者的預后。同時，2019年歐洲腫瘤醫學協會大會公布的KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407三項研究的匯總分析顯示：與單用化療相比，帕博利珠單抗聯合化療伴或不伴腦轉移的NSCLC患者均可改善生存，且安全性可控。再一次證明，無論患者基線是否存在腦轉移，免疫聯合化療均可顯著延長患者的OS和PF。

（三）肝轉移不能作為預測免疫聯合化療療效的臨床指標

肝轉移同腦轉移類似，在轉移性NSCLC中經常發生，同時這些患者的預后較差。有研究表明：肝轉移腫瘤侵襲前沿處浸潤的CD8+TIL較少，且肝癌細胞低表達PD-L1,因此PD-1/PD-L1抑制劑在肝轉移患者中的療效有限。同時肝臟作為免疫治療豁免器官，其T細胞的激活受阻，進而影響了抗腫瘤免疫反應。同樣是KEYNOTE-189研究，其中115名基線合并肝轉移患者，相較于單純化療組，帕博利珠單抗聯合化療組OS與PFS均提高了近一倍。同時免疫聯合化療組中位OS延長了6個月，且降低了38%的死亡風險。中位PFS延長近3個月，降低48%的疾病進展風險。而在基線未合并肝轉移的患者中，帕博利珠單抗聯合化療組中位OS為23.7個月，PFS達9.2個月，均較單純化療組延長了近一倍。結果提示：無論患者基線是否合并肝轉移，帕博利珠單抗聯合化療均可顯著延長患者的OS和PFS。然而同樣是免疫聯合化療的模式，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗卻有著不同的結果。IMpower130及IMpower132研究中，肝轉移亞組的患者使用阿替利珠單抗聯合化療并未取得顯著的生存獲益。因此，NSCLC患者發生肝轉移可能無法成為免疫聯合化療療效的預測指標。

（四）TMB不能作為預測免疫聯合化療療效的生物標志物

腫瘤突變負荷（tumor mutation burden,TMB)是指特定基因組區域內體細胞非同義突變的個數，通常用每兆堿基多少個突變表示（muv/Mb).由于TMB可以一定程度上體現腫瘤產生新抗原的能力，因此被多項研究證實具有預測免疫療效的作用。在NSCLC等腫瘤患者的多項回顧性研究中，較高的TMB與ICI應答相關。并且在多項前瞻性研究中，也得出類似的結論。2019年歐洲腫瘤醫學協會大會公布了在泛癌種中開展的KEYNOTE-158研究結果，主要研究終點ORR在TMB-high(≥10mut/MB)人群達到29%.因此，2020年美國食品藥品監督管理局基于KEYNOTE-158研究，批準TMB作為伴隨診斷標志物。同時在KEYNOTE-010與KEYNOTE-042研究中也證實高TMB水平可以作為pembrolizumab單藥治療獲益的預測標志物。TMB作為免疫單藥治療療效預測標志物，已經在NSCLC患者中進行了大量的研究探索，多項免疫單藥臨床研究結果顯示：采用TMB作為標志物有可能篩選出從免疫治療中獲益的患者。然而，TMB能否作為免疫聯合化療模式的預測標志物呢？2019年世界肺癌大會上公布了KEYNOTE-189關于組織TMB在預測帕博利珠單抗聯合化療的療效的探索性分析結果，揭示了TMB是否與免疫聯合化療療效具有相關性。在此次探索性分析中，共293例TMB可評估患者，結果顯示：無論患者TMB水平高低，帕博利珠單抗聯合化療對比化療組的OS

均顯著延長，且PFS和ORR也觀察到相似的結果。同時在大會上更新的KEYNOTE-021研究結果也得出一致的結論：TMB作為連續變量與帕博利珠單抗聯合化療或單獨化療的ORR、PFS或OS均無顯著相關性。兩項研究結果一致：TMB不能預測帕博利珠單抗聯合化療用于晚期NSCLC一線治療的療效。且 KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407三項研究進行匯總的探索性分析結果同樣表明，TMB與帕博利珠單抗聯合化療的療效無顯著相關，提示TMB在帕博利珠單抗聯合化療的預測療效應用價值可能有限。盡管TMB與帕博利珠單抗單藥的療效相關，但對于帕博利珠單抗聯合化療模式卻無法展現其預測療效價值。因此對于TMB能否作為免疫聯合化療療效仍需深入探索。

（五）PD-L1不能作為預測免疫聯合化療療效的生物標志物

PD-L1是首個被批準的ICI療效預測標志物，免疫組織化學染色法鑒定組織PD-L1的表達是目前應用最為廣泛的檢測手段。免疫細胞通過分泌γ干擾素上調腫瘤細胞PD-L1的水平，使其與激活T細胞上表達的PD-1相結合，抑制T細胞的功能。PD-1/PD-L1抑制劑可破壞T細胞與腫瘤細胞間PD-1與PD-L1的相互作用，從而提高T細胞活性而發揮抗腫瘤作用。因此，PD-L1的表達對于ICI的療效起著重要的作用。KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究顯示，帕博利珠單抗單藥治療能顯著提高PD-L1腫瘤比例評分（TPS)≥50%患者的總生存獲益。但在PD-LI TPS為1%~49%的人群中，卻無法觀察到具有統計學差異的顯著生存獲益。EMPOWER-Lung 1和IMpower 110研究也得到一致的結論，高表達PD-L1(TPS≥50%)患者能夠顯著從ICI治療中獲益。那么在免疫聯合化療的模式中，PD-L1是否也具有療效預測價值呢？針對晚期非鱗狀NSCLC患者的III期臨床研究 KEYNOTE-189結果顯示，無論PD-L1表達水平如何，帕博利珠單抗聯合化療模式較單純化療組均顯著提高患者臨床獲益。同樣在鱗狀NSCLC患者中進行的III期臨床研究KEYNOTE-407公布數據顯示，帕博利珠單抗聯合化療組均能改善患者預后，即使PD-L1陰性的鱗癌患者也能從免疫聯合化療的治療方式獲益。那么這就意味著無論PD-L1表達高低，并不影響晚期NSCLC患者使用免疫聯合化療模式的療效。盡管在免疫單藥時代，PD-L1為目前臨床上最權威的預測療效生物標志物，然而在免疫聯合化療應運而生之時，其預測價值則又有待考究。

在單藥時代修筑的“精準之路”是否仍適用于現今的聯合時代，已有多項臨床試驗為我們做出了回答，免疫單藥推翻了化療稱霸的局勢，改善了部分人群的生存結局。然而由于單藥獲益人群有限，免疫聯合時代應運而生。哪些人群可以從免疫聯合化療模式中獲益，亟待探索和挖掘，如何基于安全性和有效性權衡一線免疫聯合化療方案及精準探索獲益人群，是未來需要重點關注的方向。

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