一、藥物方面的原因
1.劑量問題 一次給藥時藥物作用的量效關系比較容易掌握。在連續給藥時還須考慮兩次給藥之間的間隔時間。通常按照在一定時間內給藥總劑量不變的原則,兩次給藥間隔時間長則每次的用藥量就較大,而血藥濃度的波動也較大。這時就必須注意峰濃度是否可能超過最低中毒濃度,谷濃度是否可能低于最低治療濃度等問題。為了減小血藥濃度的波動,可以縮短給藥間隔時間。這時必須適當減少每次用藥量,以免蓄積中毒。靜脈點滴給藥時血藥濃度的波動最小,但滴入藥液的濃度和滴人速度必須經計算后予以控制。在安全性較大的藥物,在首劑時可給以適當的“突擊劑量”,以便縮短到達血藥穩態濃度的時間。
2.藥物劑型問題 同一藥物的不同劑型吸收速率和分布的范圍可以不同,從而影響藥物起效時間、作用強度和維持時間等。皮下或肌內注射吸收較口服為快,水溶液的吸收又比油溶液或混懸液為快;口服給藥時溶液劑型吸收最快,散劑次之,片劑和膠囊等須先崩解,故吸收較慢。一般說來,吸收快的劑型藥物血濃度的峰值較高,單位時間內排出也較多,故維持時間較短。吸收太慢則血藥峰濃度可能太低而影響療效。
為了達到不同目的,設計了多種特殊的藥物劑型。例如,糖衣片(膠囊)可避免苦味。腸溶片或膠囊可減少藥物對胃的**。緩釋制劑可使藥物緩慢釋出,而控釋制劑能使藥物以近似恒速釋放,不僅延長藥效,且能減少血藥濃度的波動。有時還可能有其它優點。例如,微孔膜包衣控釋片是以胃腸道不能溶蝕的多聚物和少量水溶性“微孔物質”(如十二烷基硫酸鎂、蔗糖等)混同制成包衣、包裹水溶性藥物片心而成。此類片劑在腸內因“微孔物質”被溶解而形成微孔,藥物小分子可從微孔擴散而出,不僅可以延緩釋出速度,延長作用時間,還能減少藥物制劑中可能存在的大分子雜質的釋出。如在藥物上接上一個特殊的“定向載體”,引導藥物向其一定的靶組織定向分布,不僅可以增加靶組織內的藥物濃度,提高療效,而且因減少靶組織以外的藥物分布而可以減少不良反應。例如,將某種單克隆抗體連接到抗腫瘤藥物上,把藥物導向腫瘤部位分布,是提高抗腫瘤藥物療效的途徑之一。將藥物包裹在雙分子脂質膜中制成的脂質體制劑,與細胞膜的親和力高,也能起類似作用。近年開發了一些經皮膚全身給藥的劑型,例如,將硝酸甘油制成貼膜劑,貼在前胸,藥物透皮緩慢吸收。這類制劑有作用持久和藥物不首先經肝而無首過效應的特點。還有所謂“貯庫劑型”,指將藥物小片植入皮下,藥物緩慢釋放,發揮持久作用,如長效避孕藥。必須指出,多數緩釋劑型的劑量往往高于普通劑型的一次用量,由于個體差異,有的病人也可能在應用緩釋劑型后產生較預想為高的血藥濃度,甚至發生不良反應。
3.制藥工藝問題 提取和純化等制藥工藝的精粗,影響藥物雜質的含量。雜質或不純物如不能除凈,可能會影響藥物本身的作用,大分子雜質還可能導致過敏反應等。因此,制藥純度是應該重視的一個問題。制藥工藝的差異,包括所用賦形劑的不同,可能導致藥物顆粒大小不同而影響藥物吸收。因此,同一種藥物的制藥工藝不同的兩種片劑,雖然其純度、崩解度等項指標都符合規定,在服用后血藥濃度卻也可能有相當大的差異,甚至相差數倍,療效當然也大不相同。故制劑工藝應有嚴格的控制。作為臨床醫師則應在用藥過程中密切觀察病人對同一藥物的不同制劑的反應有無差異。如有差異則應追查其原因。
4.復方制劑(成藥)問題 復方制劑實即聯合用藥的一種方便病人服用的制劑,應該考慮藥物的相互作用。必須指出,復方制劑的成分及各自的劑量均已固定,因此未見得能適應每個病人的需要,不太符合“藥物治療必須個體化”的精神。醫師在使用這類制劑時要根據病人情況,有選擇地重點觀察病人的某些方面的反應!以便據以調整用藥。
5.其它問題 藥品的包裝(包裝材料、藥品的說明書、標簽等)、藥品的運輸及倉儲條件(溫度、濕度、光線、空氣等)、藥品廣告及“新藥”營銷等。
二、機體方面的因素
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