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    作者：郭藝芳（河北省人民醫院）

    膽固醇理論認為，膽固醇是動脈粥樣硬化斑塊的主要成分，沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬化性心血管疾病。20余年來先后結束的大量臨床研究證實，對于心血管患者及其高危人群，應用他汀類藥物的主要作用機制仍存在爭議。多數學者認為，他汀主要通過降低膽固醇水平發揮有益效應，但也有學者認為此類藥物的多效性（抗炎、抗氧化應激、保護血管內皮功能等）起著關鍵作用。半個多世紀以來，多項臨床試驗均未證實非他汀類藥物（貝特類、煙酸、魚油制劑等）可以改善患者預后，因此有專家認為通過降脂改善預后可能是他汀類藥物所特有的。

    不久前揭曉的IMPROVE-IT研究表明，與他汀單藥治療相比，聯合應用他汀和依折麥布可進一步降低膽固醇水平，并更為有效的減少了急性冠脈綜合征患者不良心血管事件的發生。這項研究結果有力證明，應用非他汀類藥物降低膽固醇水平同樣可以使患者獲益，從而論證了“降膽固醇是硬道理”的理念，為膽固醇理論提供了新的臨床研究證據。

    2015年ACC年會期間揭曉了OSLER研究受試者延長期隨訪結果，進一步論證了膽固醇理論的普適性。該研究采用開放標簽設計，共納入參加2期與3期Evolocumab（PCSK 9單克隆抗體）臨床試驗的4465例患者，均予以標準化常規治療，在此基礎上按照2:1的比例隨機納入Evolocumab（2976）或安慰劑（1489例）治療組。Evolocumab組患者接受每2周一次Evolocumab 140mg皮下注射或420mg每月1次皮下注射。平均隨訪11.1個月。主要終點為由死亡、心肌梗死、不穩定性心絞痛、冠狀動脈血運重建、卒中、短暫腦缺血發作和慢性心力衰竭住院所組成的復合終點。隨訪結束時，Evolocumab較安慰劑組受試者LDL-C降至<70 mg/dl（差幅約61%）（P<0.001），LDL-C降至<70mg/dl者的比例分別為73.6%與3.8%（P<0.0001），兩組主要終點事件發生率分別為0.14%與0.41%（P=0.33）。Evolocumab組患者冠動脈事件與腦血管事件發生率均較安慰劑組呈現下降趨勢，但未達到統計學顯著性差異。兩組間不良事件發生率無異常。本研究結果進一步證實了Evolocumab的降膽固醇效果及其安全性，并且繼ODYSSEY Long Term研究之后，再次證實PCSK 9抑制劑可以顯著降低臨床終點事件發生率。

    OSLER研究的延長期隨訪結果令人振奮。本研究的意義不僅Evolocumab以及其他PCSK 9抑制劑的臨床應用展示了良好的前景，更為重要的是再一次論證了膽固醇理論。結合關于膽固醇吸收抑制劑依折麥布以及PCSK 9抑制劑Evolocumab的現有研究結論，我們可以認為通過降低膽固醇水平產生臨床獲益并非僅限于他汀類藥物。只要安全面顯著的降低膽固醇水平，就可以有效減少動脈粥樣硬化性心血管事件的發生。當然，作為一項臨床終點試驗，OSLER試驗的延長期研究尚存在一些局限性，我們仍需要更大規模，設計嚴謹的隨機化對照試驗進一步探討Evolocumab以及PCSK 9抑制劑的確切療效，特別是對心血管及其高危人群遠期心血管硬終點事件的影響。