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肺癌是我國發病率最高，也是我國死亡率最高的癌癥，而幸運的是在我國大約有40-50%的肺癌具有敏感基因突變，最常見的是EGFR突變及ALK融合突變（歐美10%），可以應用靶向藥物治療，EGFR/ALK靶點的突變應用靶向藥物有效率高達70%，明顯提高患者生存質量，提高生存期。有效率雖然很高但總有一個跨不過去的坎那就是耐藥。

一、EGFR（表皮生長因子受體）突變

EGFR大家已經非常熟悉了，是非小細胞肺癌最常見的致癌基因，是目前肺癌靶向藥物對應的主要驅動基因，常見的突變位點發生在18、19、20和21號外顯子上。最常見的有兩種，一種是19號外顯子的缺失（45%），另外一種是21號外顯子L858R（40-45%）的突變。針對EGFR突變的肺癌患者，比如19外顯子缺失和L858突變，常用的藥物一代EGFR抑制劑厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼和二代EGFR抑制劑阿法替尼，三代奧西替尼（9291），這些藥物對EGFR突變的非小細胞肺癌患者不錯的藥物。

但多數病人在使用第一代靶向藥物1-2年時間內，就會出現耐藥，腫瘤進展。其中原因有四：

1，60%的患者是由于出現繼發耐藥突變——T790M突變，一旦T790M突變，可以使用三代靶向藥物奧希替尼（9291）；

2，20%的患者耐藥是因為旁路激活，比如c-MET擴增，也就是說腫瘤細胞的增殖繞開了EGFR，走了另外一條路。如果基因檢測顯示MET擴增或突變，可以應用克唑替尼；

3，表型改變也是一代靶向藥物產生耐藥的一種情況，比如腺癌會向小細胞肺癌轉化；

4，EGFR驅動基因的下游信號通路激活，也會導致的原發耐藥或者獲得性耐藥。這種情況就要考慮化療。

奧希替尼作為一代靶向藥耐藥后的選擇，仍然會產生耐藥。比如繼發C797S的共生突變，其他旁路激活等。在EGFR突變的患者中，除了常見的19/21基因突變外，還有3種罕見突變：G719X（18外顯子）、S768I（20外顯子）和L861Q（21外顯子）。目前沒有相應的靶向藥物，可以選擇化療。

二、ALK（間變性淋巴瘤激酶）基因融合突變

ALK融合基因突變在非小細胞肺癌患者中突變率只有3%-8%，但被稱為“鉆石突變”，原因是針對ALK靶點的靶向藥比較多，而且有些靶向藥可以逆轉上個靶向藥的耐藥，因而患者可以獲得更長的生存期。

一代的ALK抑制劑克唑替尼；二代的色瑞替尼、艾樂替尼、布加替尼；三代的勞拉替尼。

對于ALK陽性的非小細胞肺癌患者的首選治療為克唑替尼，但出現腦轉移的患者效果較差。如果出現耐藥，后續治療可以考慮二代ALK抑制劑艾樂替尼、色瑞替尼或布加替尼。布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強效抑制這兩種突變。

目前FDA已經獲批用于治療克唑替尼用藥期間病情進展或無法耐受克唑替尼的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者。勞拉替尼是ALK陽性第三代靶向藥物，可以抑制克唑替尼耐藥的9種突變，對二代靶向藥物耐藥后仍有較高的有效性。同時勞拉替尼也具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐藥的晚期非小細胞肺癌患者。目前FDA批準用于治療接受過一種或多種ALK抑制劑的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者。