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    基因工程嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療白血病患者的實踐越來越多，但是數據仍然非常鼓舞人心。第56屆美國血液學協會上，三個不同組使用些許不同的CRA T細胞修飾，報道了治療急性淋巴細胞白血病（ALL）的良好療效。

    兒科復發/難治急性淋巴細胞白血病

    至今為止，賓夕法尼亞洲立大學的130名患者接受了CAR T細胞（CTL019），包括ALL患者，慢性淋巴細胞白血病（CLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。

    Stephan Grupp博士報道了他用CTL019治療39名兒科ALL患者的經驗。其中36名患者（92%）達到完全緩解，而且緩解持久。中位隨訪6個月，一些患者持續緩解1年以上。6個月的無事件生存率為70%,總生存率為75%.

    Grupp博士說：“我們正在觀察對其它療法不緩解，通過CTL019治療達到完全緩解的兒科患者。”另一項重要發現是患者再次輸注基因工程T細胞之后，體內緩解可持續很長時間，直至31個月。擴增，持久性常伴隨B細胞發育不全，CTL019持久性和功能的藥效動力學標記，不良反應，其中不良反因可通過靜脈內注射免疫球蛋白替代療法治療。

    細胞因子釋放綜合征

    主要的毒性反應是細胞因子釋放綜合征，所有患者在T細胞增殖峰值時可發生這一反應。細胞因子釋放綜合征的癥狀包括不同程度的類似流感癥狀，高熱，惡心，肌肉痛，還有某些情況下的低血壓和呼吸困難。

    Grupp 博士說，33%的兒科患者需要進行嚴重細胞因子釋放綜合征治療。幸運的是，使用塔西單抗（一種白細胞介素6受體拮抗劑）1-2天，這種綜合征即可緩解。細胞因子釋放綜合征的嚴重性似乎與輸注時的疾病負荷有關；疾病負荷較高的患者更有可能發生嚴重細胞因子釋放綜合征。

    其它毒性包括巨噬細胞活化綜合征，少數患者發生細胞因子釋放綜合征之后會發生神經毒性。

    制作CAR T細胞是一種勞動密集型工作，包括提取患者自身的T細胞，使用基因工程靶向腫瘤細胞的CD19表面抗原。隨后T細胞再次輸入患者體內，通過抗體依賴性方式釋放抗腫瘤細胞毒性。Grupp博士說正在進行的研究主要集中于促進CAR T細胞的生產進程，使其更加廣泛的應用。

    CART細胞的不同類型

    據Daniel “Trey”Lee 博士報道，I期試驗使用不同CAR T細胞治療，20名ALL患者達到70%的完全緩解率（通過意向治療分析，包括1名淋巴瘤患者，總完全緩解率為67%），大多數患者是微小殘留疾病陰性。

    這一實驗中使用的基因工程CD19 T細胞是通過逆轉錄病毒平臺和代替慢病毒平臺的不同共**域研發的，被賓夕法尼亞洲立大學和賓夕法尼亞兒童醫院所使用。

    意向治療研究被設計用于評估CAR T細胞治療21名患者的安全性和可行性，年齡1-30歲。6名患者發生原發性難治疾病，而且在之前的治療中從未達到微小殘留疾病陰性狀態。所有患者經大量前處理，8名患者接受過干細胞移植。

    不考慮之前的移植，收集外周血單核細胞，制作CAR T細胞，11天之后再輸注入患者體內。淋巴腺衰竭的患者在細胞輸注之前需使用氟達拉濱和環磷酰胺治療。對于微小殘留疾病陰性的患者，在中位隨訪10個月的時間里，79%的患者達到無白血病生存。對于所有患者，中位隨訪10個月時，總生存率為52%.

    正如賓夕法尼亞洲立大學的治療經驗一樣，Lee博士報道了CAR T細胞在體內增殖而細胞因子釋放綜合征發生頻繁。通過適當的支持性療法治療后，這些病情迅速緩解，對于嚴重病情，可使用塔西單抗和皮質類固醇治療。其它不良反應包括輕度、可逆的神經毒性。Lee博士說：“我們的CAR似乎毒性較小，嚴重細胞因子釋放綜合征發生率為14%,而Grupp博士組的發生率為33%.”

    CAR T細胞存在于患者的腦脊液中，I期試驗擴展至包含單獨和/或高級中樞神經系統白血病。

    成人復發/難治ALL

    在紀念斯隆凱特林癌癥中心的研究中，成人復發/難治B細胞ALL患者經CAR T細胞治療達到持久緩解。

    第一作者Jae Park博士說：“成人ALL的診斷情況仍然較差，首次復發的患者5年總生存率為7%,年齡>50歲的患者總生存率為3%.常規化療法治療首次復發的患者達到緩解率20%-37%,但是老年患者和高危細胞遺傳學患者的緩解率較低。我們需要在成人復發ALL患者的治療中展開進一步工作。”

    Park博士及其同事使用的是利用逆轉錄病毒載體制作的CD19-28z介導的CAR T細胞。他報道了33名>18歲成人患者的I期試驗結果，這些患者患有復發/難治B細胞ALL,沒有發生中樞神經系統損傷。

    75%的患者為男性，中位年齡為55歲（范圍23-74歲），32%的患者年齡>60歲，46%的患者有微小疾病（原始細胞<5%）。三分**的患者接受過2次先前療法，18%的患者接受過3次治療，剩下的患者接受過3次以上治療。

    27名評估緩解的患者中，24名（89%）發生完全緩解，21名（88%）發生微小殘留疾病陰性。達到完全緩解的中位時間為22.5天。

    不考慮先前的疾病風險特征，完全緩解是持久的。中位隨訪6個月（范圍1-38個月），12名患者（7名未接受隨后的干細胞移植）保持無病生存一年或一年以上。10名患者繼續接受干細胞移植，9名患者在隨訪中復發。

    所有患者的中位總生存期為8.5個月；第6個月的生存率為57%.對于繼續接受異體移植的患者，中位總生存期為10.8個月；第6個月的生存率為68%.

    在這項研究中，細胞因子釋放綜合征和神經毒性方面與其它兩篇報道相似。

    編譯自：CAR T Cells Impressive in Acute Lymphocytic Leukemia.The ASCO Post. 2015.4