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    什么是高危型骨髓瘤？

    在考慮如何治療骨髓瘤高危患者之前，第一步首先要鑒別出哪些患者屬于高危患者。骨髓瘤發病可歸因于4個主要因素：疾病分期，染色體異常，疾病生物學以及基因表達。要鑒別一個患者是否屬于高危骨髓瘤患者，應該結合以上這些因素。就最佳長期預后而言，在疾病表現階段就應對該病作出鑒別。

   

    表一  高危型骨髓瘤診斷因素概述

    目前，使用ISS系統對疾病進行分期。該系統利用白蛋白、b2微球蛋白這兩個臨床常用的指標，把骨髓瘤病人分為低、中和高危三期。通常III期病人（血清β2-微球蛋白≥5.5 mg/mL）風險性最高。而在Durie和Salmon分期中，腫瘤負荷與個體的臨床、實驗室檢查、X線特征相關，這些特征包括血紅蛋白、血鈣和肌酐、血清和尿M蛋白水平以及骨損傷的數目和大小，從而決定了臨床分期。采用這種分期系統可簡單實用地評估腫瘤負荷。根據貧血的程度、高鈣血癥、血清和尿M蛋白水平以及骨損傷的情況，將患者分為Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期。在診斷時，高危患者被定義為存在高危基因異常（del（17p）， del（1p）， t（4;14）， 和 t（14;16）），或者存在循環漿細胞（≥20%）。雖然未使用ISS分期，但69%的患者屬于II/III期（16%的患者未知）。

    治療高危骨髓瘤的現有藥物的療效

    不同形式聯合的傳統化療方案治愈甚至減輕高危骨髓瘤的效果并不顯著，理論上認為，基因毒性療法治療基因不穩定的漿細胞疾病，如高危骨髓瘤，可能會因影響DNA完整性致使疾病更迅速地發展。另外，以上所述的很多高風險特征的最初確立來源于烷化劑方案是主流的大型試驗。眾所周知，誘導療法和鞏固療法后的緩解程度是高危骨髓瘤患者的關鍵。

    標危組和高危組接受新藥物治療的完全緩解率（CR）可能沒有差別，但對于高危患者的長期無進展生存期（PFS）和OS來講，達到并維持CR至關重要。

    沙力度胺

    20世紀90年代末期和本世紀早期，沙力度胺在很多不同狀況中的應用已經改變了骨髓瘤的治療。然而，在大多數領域中，該藥已被新型免疫調節藥物（IMiDs）來那度胺和泊馬度胺代替。

    在基于FISH的風險分層定義高危疾病時，沙力度胺為基礎的方案治療高危骨髓瘤的療效數據通常不能證實該藥可緩解或治愈該病。來自UAMS數據中以染色體組型分類的高危患者數據表明，將沙力度胺增加到Total Therapy 2 方案中，的確會影響PFS和OS,但該方案主要是一種烷化劑為基礎的方法，對高危疾病影響極小。

    最近醫學研究委員會公布的一項新研究表明，沙力度胺作為高危患者的維持療法通常會產生較差的OS.雖然未根據FISH結果將患者進行分層來進行各組，但有足夠的效能證實接受沙力度胺作為維持療法的高危患者被證實預后極差。因此，絕大多數改善高危骨髓瘤患者預后的治療方法中，不再常規包括沙力度胺為基礎的療法。

    來那度胺

    來那度胺治療高危患者的數據主要局限于其對復發性患者的療效。來自Reece等的研究中，一些復發性骨髓瘤患者接受了來那度胺聯合**（len/dex）治療，表明len/dex能夠克服t（4;14）的影響。

    然而，來自Avet-Loiseau等的其他研究表明，len/dex對t（4;14）患者的PFS未能產生積極影響。而在這兩個數據集中，攜帶del（17p）的患者接受len/dex后均未獲益。這兩個大型隨機試驗中，比較了作為維持療法的來那度胺和安慰劑的療效。US試驗沒有明顯的基因學信息來評估這個問題，而IFM試驗的任意一組也未對高危組的PFS 和 OS作出評價。

    有趣的是，Avet-Loiseau報告來那度胺組有幾乎近2倍的高危患者，這表明了隨機化的相對不平衡性，并且這可能是該試驗中接受來那度胺的患者生存獲益不足的一部分原因。

    卡非佐米

    卡非佐米治療高危骨髓瘤的數據是基于一小部分患者的數據，來源于一些有高度選擇性的2期試驗，旨在評估CRD對于新診斷骨髓瘤患者的療效。

    有些試驗中，高危基因對結局似乎無影響。一項回顧性分析探討了卡非佐米治療復發性高危患者的預后，雖然接受卡非佐米的高危組和標危組的總緩解率和PFS看起來相似，但高危組的OS更短（9 vs 23個月），表明卡非佐米作為單一藥物治療高危骨髓瘤可改善卻不能消除高危基因型帶來的不利影響。