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自2010年III期臨床試驗首次證實依匹木單抗（ipilimumab）可改善惡性黑色素瘤患者總生存率，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICI）在腫瘤免疫治療領域不斷取得進展，深刻變革了腫瘤治療理念，將治療靶點由腫瘤轉向自身免疫系統，2018年榮獲諾貝爾生理學醫學獎。ICI通過抑制免疫檢查點（如細胞毒性淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1, PD-1）及程序性細胞死亡蛋白配體-1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）等），阻斷腫瘤免疫逃逸機制，促進機體對腫瘤的免疫應答，改善腫瘤患者生存，但伴隨而來的是對全身其他臟器產生的免疫相關不良反應（immune-related adverse events, irAE），心臟毒性是其中少見但嚴重的irAE。ICI相關心臟毒性初期多為零星的個案報道，近年來隨著ICI臨床應用的開展及適應癥的擴大，相關病例不斷增多，ICI相關心臟毒性逐漸成為熱點，出現樣本量增多的病例系列、回顧性分析 、注冊登記研究及meta分析等，但目前對其機制及管理等方面的理解仍十分有限。既往ICI在中國尚處于臨床試驗階段，已觀察到部分出現心臟毒性的患者，近期ICI在中國逐步上市，預計ICI相關心臟毒性的病例將不斷增多，提高臨床醫生對其的認識十分必要。在此根據現有證據，對ICI相關心臟毒性的臨床表現、機制、診斷、治療及預后等做一綜述。

免疫檢查點抑制劑的應用進展

免疫調節點（如CTLA-4、PD-1等）是機體抑制T細胞過度活化，阻斷自身免疫應答失控的重要機制。腫瘤抗原經抗原遞呈細胞（antigen?presenting?cells,?APC）遞呈后，通過主要組織相容復合物（major histocompatibility complex, MHC）與T細胞受體（T cell?receptor,?TCR）結合，激活純真T細胞，T細胞表面的CD28與APC表面的CD80(B7-1)或CD86(B7-2)結合對此過程起協同作用，而T細胞表達的CTLA-4可與CD28競爭性結合CD80/CD86，阻止T細胞激活并使之失能，同時CTLA-4可增強調節性Treg細胞的活性，起到免疫抑制作用。腫瘤細胞還可表達PD-L1，通過與效應T細胞表面的PD-1結合使其失活并凋亡，導致免疫逃逸。免疫調節點抑制劑通過阻斷CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫下調機制位點，激活自身免疫系統對腫瘤細胞的應答，起到抗腫瘤作用。目前已有數個ICI （如CTLA-4抑制劑: iplimumab；PD-1抑制劑: pembrolizumab，nivolumab；PD-L1抑制劑: atezolizumab , avelumab，durvalumab）經美國食品藥品管理局批準并上市，獲準用于多種不同腫瘤（如非小細胞肺癌、腎細胞癌、淋巴瘤、頭頸部腫瘤等），臨床研究證實其有效性，可改善多種腫瘤患者的總生存率，其中nivolumab和pembrolizumab已于2018年在中國上市。ICI在激活免疫系統起抗腫瘤作用的同時，可能產生脫靶效應，引起irAE，其機制尚不完全明確，推測與其打破機體自身免疫與免疫耐受之間的平衡有關。ICI相關不良反應十分常見，全身各個臟器均可受累，常見的有皮疹、結腸炎、肝炎、甲狀腺炎等，少見但嚴重的irAE包括肺炎、腎損傷、心臟毒性、神經系統毒性等，根據Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)標準，大部分不良反應為1-2級，患者對其耐受性通常良好。免疫相關心臟毒性在irAE中發生率低但進展迅速，死亡率高，需引起重視。

圖源（Varricchi G, Galdiero MR, Tocchetti CG: Cardiac Toxicity of Immune Checkpoint Inhibitors: Cardio-Oncology Meets Immunology. Circulation 2017, 136(21):1989-1992.DOI：10.1161/circulationaha.117.029626）

免疫檢查點抑制劑心臟毒性

1 發生率

對百時美施貴寶公司截至2016年4月的藥物安全性數據庫進行分析顯示，0.09%接受ICI治療的患者出現心肌炎，其中接受ICI聯合治療的患者發生心肌炎的比例更高（0.27%），診斷中位時間是接受首次ICI治療后17天。但在一項8個臨床中心的注冊登記研究中，1.14%接受ICI治療患者發生心肌炎，發病中位時間是首次治療后34天。由于既往ICI應用過程中心臟相關實驗室指標監測及影像學檢查并非常規，實際發病率可能更高。大部分ICI相關心臟毒性發生于首次治療后2-3月內，但也有遲發性起病的報道。ICI相關心臟毒性發生的危險因素尚不十分明確，可能相關的因素包括合并自身免疫性疾病、基礎心臟疾病、糖尿病，聯合用藥等。

2 臨床表現

2.1 心肌炎：心肌炎是ICI相關心臟毒性中最常被報道的，臨床表現以充血性心力衰竭、心律失常等相關癥狀為主，異質性較大且不特異，胸悶、氣短、乏力等是常見的主訴，也可以惡心等不典型癥狀起病，部分患者可無癥狀，僅表現為心臟標志物升高，而部分嚴重患者可表現為暴發性心力衰竭，甚至快速進展的心源性休克。大部分ICI相關心肌炎患者有心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin, cTn）的升高，心電圖及超聲心動圖異常亦很常見，患者的射血分數可正常或出現不同程度的減低。許多患者在發生ICI相關心肌炎的同時合并其他irAEs，其中最常見的是肌炎，約有1/4的患者合并肌炎。

2.2 心律失常：心律失常是ICI相關心臟毒性的另一重要表現，可與左心收縮功能障礙合并或單獨出現，患者可發生房顫、室上性或室性心動過速等各種心律失常，傳導阻滯十分常見，且常常進展至完全性傳導阻滯，甚至發生心臟驟停，尸檢可見淋巴細胞浸潤竇房結及房室結。

2.3 其他：ICI治療相關心包炎、心包積液、心包填塞等已多次被報道，可出現于治療開始后的10至50周，對心包積液相關病因（如感染性、腫瘤性等）篩查未見明顯陽性結果。ICI相關心包炎發生機制尚不明確，考慮可能與細胞毒性T細胞浸潤心包相關，患者在糖皮質激素輔以心包引流等治療后好轉。ICI還被報道可引起高血壓、癥狀性竇性心動過速、心絞痛、Takotusbo樣心肌病等。

3 機制

ICI相關心臟毒性的確切機制尚不十分明確。基礎研究表明心肌抗原激活T淋巴細胞在自身免疫性心肌炎的發生中起重要作用。免疫檢查點CTLA-4、PD-1等參與建立針對活化T細胞的外周免疫耐受機制，在動物試驗中，CTLA-4、PD-1與PD-L1有助于保護心肌免受免疫相關損傷。Love等報道CTLA-4可限制細胞毒性T細胞增殖，阻斷心肌炎病理生理機制，CTLA-4缺陷的CD8+細胞毒性T淋巴細胞較野生型細胞毒性T細胞更易導致致命性心肌炎。Nishimura和Okazaki等的研究顯示PD-1基因敲除小鼠可出現抗肌鈣蛋白抗體介導的擴張性心肌病。PD-1缺陷的自身免疫疾病模型小鼠可出現淋巴細胞性心肌炎，在PD-L1缺陷小鼠中亦觀察到類似的致死性淋巴細胞性心肌炎。CTLA-4抑制劑通過與CD80/CD86競爭性結合CTLA-4，PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的結合，破壞外周免疫耐受，使T細胞的激活易化，導致心臟損害。此外，對ICI相關心肌炎患者的尸檢顯示心肌、骨骼肌及腫瘤組織可見大量T細胞浸潤，對浸潤淋巴細胞TCR的測序發現三者存在高度克隆擴增，同時腫瘤組織中檢出肌肉特異性抗原，提示心肌與腫瘤組織表達相同抗原可能是ICI相關心臟毒性的機制之一。

4 診斷

ICI相關心臟毒性起病急驟，致死率高，需要臨床醫生提高警惕、及時識別。初始評估包括詳細的病史詢問及體格檢查，應迅速地對患者的心功能、血流動力學穩定性、電生理異常等情況進行綜合評估，注意有無危及生命的緊急情況。心電圖及cTn檢查是初步檢查的重要手段。心電圖異常在ICI相關心臟毒性中十分常見，包括ST-T變化、束支阻滯、快速/緩慢心律失常等，靈敏度及特異度有限，但其在識別完全性傳導阻滯、室性心動過速等心律失常中的作用毋庸置疑，必要時還可行動態心電圖或持續心電監測。心臟標志物（如cTn、肌酸激酶等）對心臟損傷有重要診斷意義。大部分已報道的暴發性心肌炎患者存在cTn升高，但cTn正常不能完全除外ICI相關心臟毒性，特別是在ICI治療晚期起病者。其他指標如腦利鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）、N端-腦利鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-proBNP）、血沉、C反應蛋白、自身免疫抗體等亦有助于輔助診斷。指南建議在ICI治療前留取基線心電圖及心臟標志物檢查，并在治療過程中定期監測，出現癥狀時及時復查。

對于懷疑ICI相關心臟損害的患者下一步可行超聲心動圖或心臟核磁共振（cardiac magnetic resonance imaging, CMR）檢查。典型的心肌炎發生時可出現室壁增厚、心室收縮功能減低、彌漫性或局限性室壁運動減低等，但多隨病情演進而呈動態變化，建議反復行超聲心動圖檢查。CMR空間分辨率高，可對心肌組織特征進行無創評估，心肌炎癥浸潤時毛細血管滲透性增加，可出現組織水腫及細胞壞死，CMR檢查可出現釓造影劑延遲強化等表現，能為診斷提供更多信息。但CMR亦存在局限性，如檢查時間過長、正在接受呼吸循環支持或起搏器治療的重癥患者無法進行檢查等。

根據Dallas標準，心內膜活檢仍是ICI相關心肌炎診斷的金標準。但由于其有創性、風險性及活檢范圍局限性等缺點，心內膜活檢目前仍未常規普及，是否行心內膜活檢應由心內科醫生、腫瘤科醫生、患者及家屬等共同討論，綜合考慮患者病情及預后、活檢相關獲益與風險（如心肌穿孔、心律失常、心包填塞等）后決定。ICI相關心臟毒性患者心內膜活檢病理可見心肌組織淋巴細胞浸潤伴或不伴纖維化，可累及竇房結、房室結等，免疫組化染色可見CD4+及CD8+ T細胞、CD68+巨噬細胞等，同時可見FOXP3+ Treg細胞減少，CD20-有助于除外抗體介導免疫反應。

懷疑ICI相關心臟損害的同時需進行充分的鑒別診斷，注意除外其他病因導致的心臟損害，冠脈造影、冠脈CTA等有助于除外缺血性心臟病，病毒相關血清學檢查、心內膜活檢組織PCR擴增等有助于排除病毒性心肌炎。腫瘤患者多存在合并用藥，需充分考慮其他可能導致心臟毒性的藥物。

對于發生ICI相關心臟毒性的患者，為評估病情及指導治療，應根據CTCAE標準進行分級：1級：無癥狀，但心臟標志物檢查（如cTn、BNP）異常或心電圖異常；2級：中等活動出現癥狀，伴實驗室檢查異常；3級：休息或輕微活動時出現癥狀，需要干預；4級：危及生命，需要緊急干預（如持續靜脈治療、機械循環支持）。

5 治療

ICI相關心臟損害常進展迅速，一旦診斷需盡快啟動治療。目前關于ICI相關心臟毒性治療的前瞻性研究很少，癌癥免疫治療協會（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology, ESMO）、美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）、國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）等根據現有經驗及有限證據，在指南中對ICI相關心臟毒性的處理作出了相應推薦，對臨床實踐具有一定指導意義。停止ICI治療及免疫抑制治療目前仍是ICI相關心臟損害治療的基石，糖皮質激素是免疫抑制治療中的一線藥物，盡早開始大劑量激素治療可改善ICI相關心臟損害患者左室收縮功能，減少主要心血管不良事件（major adverse cardiac events, MACE）。關于糖皮質激素的用量，對于ICI相關心肌炎，推薦初始盡快予大劑量（1-2mg/kg）強的松或甲強龍（根據病情決定靜脈或口服給藥），對于病情嚴重（3-4級）或大劑量激素治療3-5天后反應欠佳的患者，可考慮激素沖擊治療（甲強龍1g靜脈輸注3-5天）。患者病情穩定、心功能恢復至基線水平后可考慮開始減量，在4-6周內逐漸減停。對重癥心肌炎、糖皮質激素治療無效或不耐受的患者，可考慮加用他克莫司、嗎替麥考霉酚酸酯、英夫利昔單抗、抗胸腺細胞球蛋白、血漿置換等其他免疫調節治療。需要注意的是，英夫利昔單抗曾被觀察到可能導致心衰的發生及惡化，其應用存在爭議。

在免疫抑制治療的同時，支持治療亦十分重要，建議取得心內科醫生的協助。充血性心衰患者應適當利尿，并在可耐受的情況下逐步加用β受體阻滯劑、RAAS阻滯劑等心血管指南推薦的治療，心包積液患者可適當行心包引流，發生心律失常的患者需根據情況予抗心律失常治療，對于出現心臟傳導阻滯的患者，進展至完全性傳導阻滯的比例較高，應適當放寬起搏器植入指征。部分患者病情呈暴發性進展，迅速出現心源性休克及多臟器功能衰竭，最終導致死亡，對于血流動力學不穩定患者應盡早予有創血流動力學監測并加強循環支持治療。

發生ICI相關心臟損害的患者通常不建議再次嘗試ICI治療，ASCO指南建議所有發生ICI相關心臟毒性的患者終身禁用ICI，而NCCN指南中對于發生1級心臟毒性的患者，癥狀好轉后可考慮再次嘗試ICI治療。對于許多晚期腫瘤患者而言，ICI可能是唯一可行治療，是否重啟及何時重啟ICI治療需根據腫瘤病情、ICI治療反應性、備選療法、心臟毒性嚴重程度、對免疫抑制治療的反應性、患者意愿等進行個體化考量，由腫瘤科醫生、心內科醫生及患者共同討論決定。對于決定重啟治療的患者，可考慮換用其他類型的單個ICI治療并進行嚴密監測。

6 預后

目前關于ICI相關心臟毒性的報道多為個案報道及小規模回顧性研究，偏倚較大，對其預后的認識有限。世界衛生組織個人病例安全數據庫分析顯示，101名ICI治療后發生心肌炎的患者中有46例（46%）死亡，接受PD-1或PD-L1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑治療者死亡率高于PD-1或PD-L1抑制劑單藥治療者（67% vs 36%, p=0.008）,5位接受ipilimumab單藥治療的患者中亦有3位（60%）死亡。現有報道顯示ICI相關心肌炎較其他病因所致心肌炎預后更差，Mahmood等還發現cTn升高、糖皮質激素用量低等與預后不良相關。未來的大規模、前瞻性的隨訪研究將有助于進一步明確ICI相關心臟損害患者的長期預后。

討論

ICI的出現是腫瘤免疫治療領域的重要里程碑，可明顯抑制腫瘤增殖，改善患者生存，在實體及血液系統腫瘤中均取得良好療效，為腫瘤患者提供更多治療選擇，但伴隨而來的是irAE的發生。心臟毒性是ICI應用中少見但嚴重的不良反應，具有發病早、癥狀不特異、進展迅速、致死率高等特點，需引起臨床醫生的重視。既往在ICI臨床試驗及治療過程中未常規進行心臟相關評估，對ICI相關心臟毒性發病率可能存在低估，未來更大樣本量、更長隨訪時間的注冊研究將有助于明確心臟毒性的真實發生率。ICI相關心臟毒性的發生機制目前尚不完全明確，應積極對其毒理學、免疫學、分子生物學等機制進行探索，進一步闡明心臟毒性相關特點與危險因素。隨著ICI在中國的逐步上市，同時多種新型ICI正在研發中，臨床醫生必須提高對ICI相關心臟毒性的認識與警惕，在ICI應用前及使用過程中應定期進行心血管評估，以便早期識別ICI相關心臟毒性并及時治療。ICI相關心臟毒性發生率低，開展大規模前瞻性研究難度大，應充分調動各醫療中心之間的資源，加強合作，共同開展針對ICI相關心臟毒性的高質量研究，為優化監測及治療方案提供更多證據。隨著腫瘤研究領域日新月異的進展，腫瘤治療手段逐步增多，患者生存時間明顯延長，合并心臟疾病的比例逐漸升高，同時多種腫瘤治療方法可導致心血管并發癥，腫瘤心臟病學的理念應運而生并逐漸引起重視，ICI相關心臟毒性正是腫瘤學、心臟病學等多學科交叉的重要案例，應建立由腫瘤科醫生、心內科醫生、免疫科醫生、全科醫生、檢驗科醫生、影像科醫生、病理科醫生等共同組成的協作團隊，在治療前病情評估、腫瘤治療計劃制定、治療過程中心臟毒性監測與處理等方面共同努力，使患者在腫瘤得到控制的同時優化心血管健康，獲得高生活質量的長期生存。

參考文獻

[1] Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors[J]. Cancer Treat Rev, 2016, 44: 51-60. PMID: 26874776. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.02.001.

[2] Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Oncol, 2018, 36(17): 1714-1768. PMID: 29442540. doi: 10.1200/JOP.

[3] Thompson JA. New NCCN Guidelines: Recognition and Management of Immunotherapy-Related Toxicity[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2018, 16(5S): 594-596. PMID: 29784734. doi: 10.6004/jnccn.2018.0047.

[4] Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2017, 28(suppl_4): iv119-iv142. PMID: 28881921. doi: 10.1093/annonc/mdx225.

[5] Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group[J]. J Immunother Cancer, 2017, 5(1): 95. PMID: 29162153. doi: 10.1186/s40425-017-0300-z. ADDIN EN.REFLIST