惡性血液病患者侵襲性真菌病診治進展
2019-05-13 09:39
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來源：愛愛醫
作者：孫士禮
責任編輯：
[導讀] 隨著現代惡性血液病治療手段的發展，IFD的發病率呈上升趨勢，嚴重威脅患者生命。目前，新的診療指南與其它臨床指南意義，對于指導臨床工作具有深遠現實意義。
侵襲性真菌病(invasivefungaldisease，IFD)系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導致炎癥反應及組織損傷的感染性疾病[1]。隨著現代惡性血液病治療手段的發展，IFD的發病率呈上升趨勢，IFD病情重，病死率高，目前已成為惡性血液病患者病情加重乃至死亡的主要原因之一。研究惡性血液病患者合并IFD的特點，做到早期診斷、早期治療及合理選擇抗真菌藥物是臨床醫生面臨的重要問題。茲復習近年來的文獻，對惡性血液病患者侵襲性真菌感染診治進展作一綜述。
由于IFD發生于惡性血液病的病程之中，起病隱襲，臨床癥狀不典型且與其原發病重疊，臨床難于發現，臨床工作中時刻提高認識，借鑒間接經驗不失為發現IBD的捷徑。致力從流行病學資料、臨床研究文獻中尋找IFD蛛絲馬跡：國內外流行病學研究顯示，血液病患者IFD的總體發病率呈現上升趨勢，其發生率在不同疾病人群中存在一定差異。最常見的病原菌是以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲菌為主的絲狀真菌，分別占到70%-90%和10%-20%。根據臨床研究，IFD的臨床表現及特點缺少特異性，除發熱外，伴有累及器官癥狀。老齡化、累計使用3種以上廣譜抗菌藥物及糖皮質激素都是影響療效的危險因素[2]，感染部位以肺部為主。患者有以下特點[3]：
（1）多為粒細胞缺乏、免疫功能抑制或低下者，不易形成明確的感染灶。在粒細胞缺乏8~14d發病率最高，可能與此時患者已發生細菌感染但粒細胞缺乏未恢復故感染難以控制，易于繼發或疑似IFD有關。
（2）40~60歲是發生率最高的年齡段，與該年齡段多接受強化化療甚至造血干細胞移植等治療有關。熊丹[4]等研究，惡性血液病患者初次化療后并發侵襲性真菌感染發生率較高，危險因素為老年（≥60歲）、粒細胞缺乏持續時間（≥7d）、廣譜抗生素使用時間（≥7d）、原發病轉歸不良（P＜0.01或0.05）。
（3）患者聯合應用抗菌藥物的力度相對診斷IFD者更強，特別是針對不能診斷IFD但治療有效病例，血液病患者合并發熱，使用多種廣譜抗菌藥物無效或者起初有效但3-7d再次發熱時[5]，提示我們嚴重細菌感染時應考慮到IFD的可能性。
（4）肺部CT為IFD診斷的重要檢測手段。高分辨CT掃描的表現形式多樣，表現為結節影、斑片狀或條索狀滲出液、毛玻璃影、空洞等[4]。在臨床工作中，當出現結節影、楔形實變、暈征、空洞、空氣新月征等特異性改變時對早期診斷意義較大。
（5）柴國偉[6]等研究顯示，廣譜抗生素使用7d、持續粒細胞缺乏5d以上、治療期間使用糖皮質激素、住院時間超過20d是導致惡性血液病患者發生IBD的易感因素。
二、細化惡性血液病患者IFD的分層診斷
IFD診斷標準由危險因素（宿主因素）、臨床特征、微生物學指標和組織病理學等內容組成。上述標準構成了IFD的完整診斷內容。但是，臨床上由于該病表現非特異，早期診斷十分困難，達到上述標準診斷，易于延誤診治，實際臨床工作中進一步細化，給予了診斷分層和分級處理。最新診斷標準在診斷體系中保留了確診、臨床診斷及擬診，并沿用未確定的診斷分層。供參考，具體如下[1]：
1.確診
真菌血病：具備組織病理學指標：血液真菌培養檢出霉菌（如馬爾尼菲青霉、鐮刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉屬）、血培養酵母（念珠菌屬和隱球菌屬）或酵母樣菌陽性，同時臨床癥狀及體征符合相關致病菌感染。
2.臨床診斷IFD
具有至少1項宿主因素、1項臨床標準及1項微生物學標準
3.擬診IFD
具有至少1項宿主因素、1項臨床標準，而缺乏微生物學標準。
4.未確定IFD
具有至少1項宿主因素，臨床證據及微生物結果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標準。未確定IFD的分層診斷以及對應的經驗治療和診斷驅動治療在臨床上有重要作用，能夠提高IFD療效，降低IFD的死亡率。
未達侵襲性真菌病概念的提出，有利于提高對于IFD早期診斷的意識，及早治療，降低死亡率。雖一定程度上可能造成診斷治療擴大化，但利大于弊[1，2]。
值得一提的是在微生物學指標中，血漿1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）和曲霉半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）在惡性血液病IFD中的診斷價值。其陽性具有臨床診斷意義。
三、規范惡性血液病患者IFD的分級治療
IFD分層診斷，為下一步分級治療打下了基礎。其治療策略如下：對于高危患者或未確定IFD給予預防止療；擬診IFD給予經驗治療；臨床診斷IFD患者給予診斷驅動治療（搶先治療）；確診IFD給予目標性治療。詳見文獻[1]，內容詳實，操作性強，此處不再贅述。
四、對完善惡性血液病患者IFD診治研究思考
最新版本治療指南在指導臨床工作中的作用是毋容置疑的，但是并不完善，由于臨床IFD的隱匿性和不確定性，該指南突出了全面防控思路，不能避免存在診治擴大化的傾向。隨著循證醫學證據的不斷出現，臨床研究必然沿著精準醫學方向發展，未確定IFD診斷可能會越來越少，直至消失，完善惡性血液病患者IFD的防止舉措仍然任重而道遠。
五、小結
IFD是惡性血液病患者的常見感染并發癥。隨著現代惡性血液病治療手段的發展，IFD的發病率呈上升趨勢，嚴重威脅患者生命。目前，新的診療指南與其它臨床指南意義，對于指導臨床工作具有深遠現實意義。隨著精準醫學的發展，完善惡性血液病患者IFD的防止策略仍然任重而道遠。
參考文獻
[1]中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第五次修訂版）.中華內科雜志.2017，56（6）：453-458
[2]趙蔚，孫芳.327例惡性血液病合并侵襲性真菌病患者的臨床分析.中國真菌病學雜志，2017，12（6）：346-351
[3]林雪梅，鄧琦，趙明峰，等.血液病患者未達侵襲性真菌病診斷的臨床研究.中華醫院感染學雜志，2015，25（16）：3743-3745
[4]熊丹，李末娟，何紅華，等.惡性血液病患者初次化療后并發侵襲性真菌感染的危險因素及防止對策.廣東醫學院學報，2016，第3期272-275
[5]熊丹，李末娟，吳東紅，等.59例惡性血液病患者合并侵襲性真菌病的臨床分析.中國醫藥科學，2016，6（5）：18-22
[6]柴國偉，李旭東，陳曉陽.惡性血液病患者合并侵襲性真菌感染92例臨床特點及療效分析.中國醫師進修雜志，2014，37（13）：51-53
由于IFD發生于惡性血液病的病程之中，起病隱襲，臨床癥狀不典型且與其原發病重疊，臨床難于發現，臨床工作中時刻提高認識，借鑒間接經驗不失為發現IBD的捷徑。致力從流行病學資料、臨床研究文獻中尋找IFD蛛絲馬跡：國內外流行病學研究顯示，血液病患者IFD的總體發病率呈現上升趨勢，其發生率在不同疾病人群中存在一定差異。最常見的病原菌是以念珠菌為主的酵母樣真菌和以曲菌為主的絲狀真菌，分別占到70%-90%和10%-20%。根據臨床研究，IFD的臨床表現及特點缺少特異性，除發熱外，伴有累及器官癥狀。老齡化、累計使用3種以上廣譜抗菌藥物及糖皮質激素都是影響療效的危險因素[2]，感染部位以肺部為主。患者有以下特點[3]：
（1）多為粒細胞缺乏、免疫功能抑制或低下者，不易形成明確的感染灶。在粒細胞缺乏8~14d發病率最高，可能與此時患者已發生細菌感染但粒細胞缺乏未恢復故感染難以控制，易于繼發或疑似IFD有關。
（2）40~60歲是發生率最高的年齡段，與該年齡段多接受強化化療甚至造血干細胞移植等治療有關。熊丹[4]等研究，惡性血液病患者初次化療后并發侵襲性真菌感染發生率較高，危險因素為老年（≥60歲）、粒細胞缺乏持續時間（≥7d）、廣譜抗生素使用時間（≥7d）、原發病轉歸不良（P＜0.01或0.05）。
（3）患者聯合應用抗菌藥物的力度相對診斷IFD者更強，特別是針對不能診斷IFD但治療有效病例，血液病患者合并發熱，使用多種廣譜抗菌藥物無效或者起初有效但3-7d再次發熱時[5]，提示我們嚴重細菌感染時應考慮到IFD的可能性。
（4）肺部CT為IFD診斷的重要檢測手段。高分辨CT掃描的表現形式多樣，表現為結節影、斑片狀或條索狀滲出液、毛玻璃影、空洞等[4]。在臨床工作中，當出現結節影、楔形實變、暈征、空洞、空氣新月征等特異性改變時對早期診斷意義較大。
（5）柴國偉[6]等研究顯示，廣譜抗生素使用7d、持續粒細胞缺乏5d以上、治療期間使用糖皮質激素、住院時間超過20d是導致惡性血液病患者發生IBD的易感因素。
二、細化惡性血液病患者IFD的分層診斷
IFD診斷標準由危險因素（宿主因素）、臨床特征、微生物學指標和組織病理學等內容組成。上述標準構成了IFD的完整診斷內容。但是，臨床上由于該病表現非特異，早期診斷十分困難，達到上述標準診斷，易于延誤診治，實際臨床工作中進一步細化，給予了診斷分層和分級處理。最新診斷標準在診斷體系中保留了確診、臨床診斷及擬診，并沿用未確定的診斷分層。供參考，具體如下[1]：
1.確診
真菌血病：具備組織病理學指標：血液真菌培養檢出霉菌（如馬爾尼菲青霉、鐮刀霉，不包括其他曲霉菌或青霉屬）、血培養酵母（念珠菌屬和隱球菌屬）或酵母樣菌陽性，同時臨床癥狀及體征符合相關致病菌感染。
2.臨床診斷IFD
具有至少1項宿主因素、1項臨床標準及1項微生物學標準
3.擬診IFD
具有至少1項宿主因素、1項臨床標準，而缺乏微生物學標準。
4.未確定IFD
具有至少1項宿主因素，臨床證據及微生物結果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標準。未確定IFD的分層診斷以及對應的經驗治療和診斷驅動治療在臨床上有重要作用，能夠提高IFD療效，降低IFD的死亡率。
未達侵襲性真菌病概念的提出，有利于提高對于IFD早期診斷的意識，及早治療，降低死亡率。雖一定程度上可能造成診斷治療擴大化，但利大于弊[1，2]。
值得一提的是在微生物學指標中，血漿1，3-β-D葡聚糖檢測（G試驗）和曲霉半乳甘露聚糖檢測（GM試驗）在惡性血液病IFD中的診斷價值。其陽性具有臨床診斷意義。
三、規范惡性血液病患者IFD的分級治療
IFD分層診斷，為下一步分級治療打下了基礎。其治療策略如下：對于高危患者或未確定IFD給予預防止療；擬診IFD給予經驗治療；臨床診斷IFD患者給予診斷驅動治療（搶先治療）；確診IFD給予目標性治療。詳見文獻[1]，內容詳實，操作性強，此處不再贅述。
四、對完善惡性血液病患者IFD診治研究思考
最新版本治療指南在指導臨床工作中的作用是毋容置疑的，但是并不完善，由于臨床IFD的隱匿性和不確定性，該指南突出了全面防控思路，不能避免存在診治擴大化的傾向。隨著循證醫學證據的不斷出現，臨床研究必然沿著精準醫學方向發展，未確定IFD診斷可能會越來越少，直至消失，完善惡性血液病患者IFD的防止舉措仍然任重而道遠。
五、小結
IFD是惡性血液病患者的常見感染并發癥。隨著現代惡性血液病治療手段的發展，IFD的發病率呈上升趨勢，嚴重威脅患者生命。目前，新的診療指南與其它臨床指南意義，對于指導臨床工作具有深遠現實意義。隨著精準醫學的發展，完善惡性血液病患者IFD的防止策略仍然任重而道遠。
參考文獻
[1]中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第五次修訂版）.中華內科雜志.2017，56（6）：453-458
[2]趙蔚，孫芳.327例惡性血液病合并侵襲性真菌病患者的臨床分析.中國真菌病學雜志，2017，12（6）：346-351
[3]林雪梅，鄧琦，趙明峰，等.血液病患者未達侵襲性真菌病診斷的臨床研究.中華醫院感染學雜志，2015，25（16）：3743-3745
[4]熊丹，李末娟，何紅華，等.惡性血液病患者初次化療后并發侵襲性真菌感染的危險因素及防止對策.廣東醫學院學報，2016，第3期272-275
[5]熊丹，李末娟，吳東紅，等.59例惡性血液病患者合并侵襲性真菌病的臨床分析.中國醫藥科學，2016，6（5）：18-22
[6]柴國偉，李旭東，陳曉陽.惡性血液病患者合并侵襲性真菌感染92例臨床特點及療效分析.中國醫師進修雜志，2014，37（13）：51-53
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