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    腦卒中是目前嚴重危害人類健康的主要疾病之一。近年來研究發現，血漿中同型半胱氨酸（Hcy）升高與心血管系統疾病、神經系統疾病、糖尿病等多種疾病息息相關。對于腦卒中來說，高Hcy血癥是獨立危險因素。本文通過對Hcy的代謝途徑和相關基因影響的分析，并基于現有的循證醫學證據，對高Hcy血癥患者的卒中預防策略進行了探討。

    近些年來，越來越多的研究資料表明，高Hcy血癥是腦卒中重要的獨立危險因素。高Hcy血癥可通過引起血管內皮細胞損傷、刺激血管平滑肌增殖、增加血小板黏滯性、加速低密度脂蛋白氧化等，從而導致腦卒中的發生。

    TT型基因與腦卒中

    既然高Hcy血癥是腦卒中的重要危險因素，那么降低血漿中的Hcy濃度是否可以預防腦卒中呢？2002年一項薈萃分析顯示，血漿Hcy降低3μmol/L，可降低24％的卒中發生。而美國和加拿大等國家在開始強制執行谷類食物中葉酸強化之后，每年卒中死亡率較葉酸強化之前有了明顯降低。這說明通過葉酸強化降低Hcy水平能夠降低腦卒中死亡率。但遺憾的是，2010年一項納入13個隨機對照試驗39005例患者的薈萃分析顯示，葉酸補充對降低腦卒中的發生風險并沒有顯著益處。

    出現上述不同結論的可能原因之一是不同分析所納入的人群不同。2011年在《柳葉刀》（Lancet）雜志上發表的一項綜合遺傳學研究和隨機臨床試驗的薈萃分析顯示，由于遺傳學上的差異，不同地區人群血漿Hcy水平差異很大。歐美人群血漿 Hcy的水平升高不十分明顯，對于這些人群適當補充葉酸即可糾正其體內Hcy的水平，從而降低腦卒中死亡率。而對于血漿Hcy水平很高的亞洲人群來說，例如我國人群，單純補充葉酸不足以糾正血漿中Hcy的高濃度狀態，因而腦卒中的風險并未因服用葉酸而明顯減少。那么又是什么原因導致我國和歐美人群血漿同型半胱氨酸的水平有著顯著差異呢？研究表明，造成這種現象的根本原因是我國人群中TT型基因的出現頻率高。

    TT型基因，即亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因第677位點上發生C→T突變，該突變使MTHFR對熱不穩定，酶催化活性降低，使Hcy向蛋氨酸轉化受阻，體內 Hcy蓄積，進而造成血漿中Hcy水平升高。攜帶MTHFR C677T基因型個體與正常人相比，血漿中Hcy的含量增加近一倍（18.1 μmol/L對11.6 μmol/L，P<0.05）（表）。而且研究顯示，MTHFR C667T TT基因型與腦卒中發生呈顯著正相關。

    TT型基因在中國人群中出現的幾率高達25％，而在北美（美國、加拿大）及歐洲多個國家，這一幾率約為12％左右。正是這種TT型基因出現幾率的增高，導致了約1/4的亞洲人群血漿Hcy的升高，且對食物添加葉酸不敏感，無法有效降低腦卒中的發生風險。那么，對于攜帶TT型基因的人群，如何降低其血漿Hcy的濃度、減小腦卒中發生的風險呢？

    同型半胱氨酸代謝與B族維生素

    Hcy是人體必需氨基酸甲硫氨酸的代謝產物，在生物體內由甲硫氨酸進行轉甲基反應時脫甲基生成，即：S-腺苷甲硫氨酸→S-腺苷同型半胱氨酸，后者的SH基經胱硫醚與絲氨酸的羥基交換，合成半胱氨酸。同時Hcy可由甘氨酸、甜菜堿、肌氨酸等甲基供體再度被甲基化而回到甲硫氨酸。

    蛋氨酸循環為機體合成多種生理活性物質提供甲基，并參與蛋白質的合成。由 Hcy的代謝流程不難看出，B族維生素（Vitamin, 以下簡寫為Vit），包括Vit B6、 VitB12以及葉酸是Hcy代謝途徑的重要輔酶，對其代謝發揮調節作用。研究表明，除葉酸外，VitB6以及VitB12在Hcy的代謝中具有更重要的作用，VitB6和VitB12在血漿中的水平直接與Hcy呈負相關。有鑒于此，在出現TT型基因單純補充葉酸無法降低高Hcy血癥的情況下，聯合補充VitB6及VitB12不失為可選擇方案。

    B族維生素聯用降低腦卒中發生風險

    補充B族維生素在腦卒中一級預防的證據：2006年發表于《新英格蘭醫學雜志》（N Engl J Med）的文章指出，每日補充2.5mg葉酸、1mg VitB12、50mg VitB6的人群中Hcy 水平平均降低2.4μmol/L，明顯優于對照人群。B族維生素的應用使腦卒中的風險率降低25％，年齡小于69 歲、未強化添加葉酸、基線總膽固醇水平或基線Hcy 水平較高的人群獲益更加明顯。我國近年的研究結果也顯示，B族維生素一級預防可以降低腦卒中發生風險，與無預防組相比差別顯著（P=0.017）。這些結果表明，作為腦卒中一級預防用藥，補充B族維生素似乎具有一定的效果。

    補充B族維生素在腦卒中二級預防的證據：HOPE-2研究發現，在55歲以上的血管病或糖尿病人群，采用維生素療法可降低卒中的風險。VITATOPS研究就B族維生素與安慰劑進行了比較，腎功能分層后的分析顯示B族維生素可顯著降低腎功能正常患者再發卒中的風險。上述研究為B族維生素在腦卒中二級預防中的作用提供了可靠的證據，同時也提醒醫生在藥物選擇方面建議盡可能使用甲鈷胺（如彌可保）和四氫葉酸。VISP研究的分層分析顯示，基礎VitB12水平可影響卒中復發風險，其水平高于中位數且接受大劑量（0.4mg/d）B族維生素治療者預后最好。因此，在治療中應注意補充足量VitB12，對部分高齡患者可能需1 mg/d才能達到較好的吸收效果。

    B族維生素聯用降低腦卒中發病風險：在前述2010年的薈萃分析中，雖然補充葉酸對降低卒中發生風險沒有顯著益處，但分層分析發現，補充葉酸的同時補充Vit B6和VitB12，卒中發生風險則明顯降低[相對風險（RR）=0.83；95％可信區間（CI）：0.71～0.97；P=0.02]，即葉酸須聯合VitB12以及VitB6才能夠有效降低卒中風險[RR=0.83，95％CI：0.71～0.97]，其單獨使用的作用有限。作者指出，B族維生素治療超過3年或Hcy的下降幅度超過20％者，獲益更加明顯，提示應用B族維生素預防腦卒中時需將葉酸與VitB12以及VitB6聯合使用，同時注意長期應用才能引起Hcy水平更大程度地降低，獲得更滿意的效果。

    小結

    在對卒中高危人群進行心血管因素干預時，往往忽略了高Hcy血癥是腦卒中重要的獨立危險因素。而在對高Hcy血癥的干預方面，由于我國TT型基因攜帶個體相對及絕對數目更大，單純補充葉酸難以達到預防卒中的目的，應聯合應用B族維生素以降低血中的Hcy濃度。甲鈷胺是一種內源性輔酶VitB12制劑，在由Hcy合成蛋氨酸的轉甲基反應過程中起重要作用，可與葉酸和VitB6聯合降低卒中風險。同時，甲鈷胺對神經組織具有良好的傳遞性和修復性能，因而是較好的預防腦卒中的藥物。（北京大學第三醫院 樊東升）