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    作者：天津醫科大學第二醫院 谷光宇 鄭少雄

    糖尿病是21世紀挑戰人類健康主要疾病之一。2013年國際糖尿病聯盟（IDF）統計數字顯示，全球有約3.82億糖尿病患者，2035年將增加至約592億，其中80%的患者來自低中收入國家。中國目前可能有多達1.139億成人糖尿病患者，另外還有4.934億糖尿病前期人群，是世界上糖尿病患者最多的國家。糖尿病慢性并發癥累及人體多個臟器，是失明、腎衰竭以及截肢的主要原因。糖尿病還可導致大血管并發癥，使心血管疾病的風險增加2——5倍。并發癥的高發生率使患者預期壽命明顯縮短。

    除北歐之外的大多數國家包括我國，2型糖尿?。═2DM）占所有糖尿病患者的90%以上。2型糖尿病病因和發病機制多元，其治療也是一個復雜的臨床難題。雖有多種傳統藥物如二甲雙胍、磺脲類和非磺脲類胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素等可供選擇，但多數患者血糖仍未達標。近十多年研發的腸促胰素為基礎的治療，包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑陸續上市，為糖尿病的控制達標增添了新的手段，但上述藥物除糖苷酶抑制劑外，多是依賴胰島素發揮作用的，隨著病程的進展，胰島β細胞功能的衰減，目前治療手段仍然不能滿足患者的需求。

    鈉-葡萄糖協同轉運體（sodium-glucose cotransporter2,SGLT2）抑制劑不同于上述降血糖藥物，其作用不依賴胰島素，而是通過抑制近曲腎小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖從尿液排出，從而降低血糖水平。SGLT2抑制劑是新一類糖尿病治療藥物，除降糖作用外，還能減少體重，降低血壓，具有廣闊的應用前景。

    腎臟在血糖穩態平衡中的作用

    腎臟是新陳代謝的重要器官，通過生產和排泄尿液維持體內水、電解質、蛋白質和酸堿等代謝平衡。除去上述作用，腎臟在葡萄糖代謝也有重要作用。正常成人大約180g葡萄糖每日通過腎臟過濾，但所過濾的葡萄糖絕大部分通過主動轉運過程從近曲腎小管重吸收回血液循環。腎近曲小管葡萄糖重吸收的90%是由位于S1和S2段低親和力、高載量的協同轉運體SGLT2所介導，剩余的葡萄糖（約10%）由位于S3段近曲腎小管的SGLT-1介導見圖1.

    圖1 腎近曲小管SGLT2使90%的葡萄糖重吸收，10%被SGLT1重吸收，正常人尿中極少葡萄糖排出在生理條件下，葡萄糖的重吸收幾乎是完全徹底的，幾乎沒有葡萄糖從尿液中排出。當血漿葡萄糖濃度增加時，腎葡萄糖濾過率和重吸收率呈進行性線性增加。當血漿葡萄糖濃度<11mmol/L時，所有過濾的葡萄糖都將重吸收，沒有葡萄糖從尿液中排出，每天只有不到0.5g葡萄糖從尿中排出。但當血漿葡萄糖濃度在11.0——13.8mmol/L時，上述關系不再是線性關系，因為腎葡萄糖轉運體（主要是SGLT2）的重吸收能力達到飽和，多余的葡萄糖則從尿中排出，出現糖尿。健康受試者中的最大轉運能力（TmG）的范圍是260——350mg/（min?1.73m2），相應的血漿葡萄糖水平約為11.0——13.8 mmol/L,即常說的腎糖閾。腎臟除去上述作用之外，還具有糖異生作用，人體20%——25%的糖異生是由腎臟完成的。但糖尿病患者SGLT2和GLUT2表達增加，從而使葡萄糖的重吸收增加，提示糖尿病患者腎糖閾顯著高于正常對照組。

    SGLT2抑制劑的研發之路

    19世紀初，法國化學家從蘋果樹皮中分離出根皮苷，最初用于治療瘧疾和傳染病。19世紀80年代發現根皮苷可以誘發糖尿，并廣泛應用于生理學研究。天然產物根皮苷是在某些水果樹的根和樹皮中發現的O-葡萄糖苷，是一種非選擇性的SGLT抑制劑。巴黎大學的內科學教授Achard首先描述了根皮苷的潛在治療價值，但由于根皮苷的口服生物利用度低以及腸道、肝臟和腎臟對其的快速清除率，因此并沒有作為候選藥物開發。腸道中SGLT1轉運體缺陷（人類葡萄糖和半乳糖吸收障礙）的發現為尋求特定SGLT2抑制劑指明了方向。1987年，發現根皮苷在部分胰腺切除大鼠中可降低高血糖并恢復胰島素的敏感性。動物研究和人類健康志愿者研究證實SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，進一步促使了此類藥物在治療糖尿病領域的廣泛研究。由于根皮苷的非選擇性（SGLT1和SGLT2抑制劑）及其在腸道內極其不穩定性，探索一種特異性抑制SGLT2轉運蛋白的口服穩定化合物，從而在使其副反應最小化，療效最大化。SGLT1和SGLT2是最佳的協同轉運體，SGLT3主要分布在小腸、肺、子宮等，無轉運葡萄糖的作用，但可作為一種葡萄糖感受器。在健康個體和2型糖尿病患者中，進入腎臟的大部分葡萄糖將重新返回到血液循環中。高血糖是2型糖尿病的主要生化特征，超出葡萄糖重吸收的最大閾值，SGLT受體達到飽和狀態，導致尿液中的葡萄糖排出增加。但即使高血糖存在，腎SGLT2繼續重吸收葡萄糖并通過非胰島素依賴途徑導致血漿葡萄糖水平繼續升高。糖尿病患者的腎小管重吸收可通過上調SGLT2而加劇，進而使糖尿病患者血糖因重吸收增加而上升。糖尿病患者的腎糖閾偏移，與其SGLT2協同轉運體表達增加有關。

    1. SGLT和SGLT2抑制劑

    SGLT是一種分布廣泛的膜蛋白，屬于SLC5（溶質載體家族5）基因家族，通過位于細胞兩側及基底部質膜的Na+-K+ ATP酶產生的Na+梯度，使Na+和葡萄糖進入細胞。目前已發現6種SGLT蛋白，即SGLT1-6（表1）。SGLT1主要存在于小腸，在心臟、氣管和腎臟也有表達；SGLT1是一種高親和力、低載量的葡萄糖協同轉運體，以2:1的比例偶聯鈉和葡萄糖的主動轉運，在腎臟葡萄糖重吸收中的作用較小，僅占10%左右，由腎近曲小管S3段細胞管腔表面的SGLT1重吸收。SGLT2是一種低親和力、高載量的Na+葡萄糖轉運體，主要位于近曲腎小管的S1和S2段，以1:1的比例偶聯，主動轉運腎小球過濾的鈉和葡萄糖。SGLT2的作用依靠葡萄糖梯度，是最重要的作用在腎臟的葡萄糖轉運體見表2.SGLT2的選擇性遠遠高于SGLT1.SGLT2抑制劑（達格列凈）具有良好的生物利用度，非食物依賴性，能有效地選擇性抑制人SGLT2,高脂肪飲食會顯著減少達格列凈的血漿濃度，而且不顯著影響其人體葡萄糖轉運的作用。達格列凈抑制hSGLT2的平均EC50為1.12nmol/L,而根皮苷則為35.6nmol/L.對于hS-GLT1,達格列凈和根皮苷的平均EC50值分別為1391和330nmol/L.相比于hSGLT1,達格列凈對于hS-GLT2具有更高（1200倍）選擇性。

    2. 家族性腎性糖尿患者的啟示

    SGLT2抑制劑減少腎臟對葡萄糖的重吸收，導致多余的葡萄糖從尿中排除，是2型糖尿病治療的新途徑。家族性腎性糖尿（FRG）和Fanconi-Bickel綜合征與SGLT2基因突變相關。葡萄糖-半乳糖吸收不良綜合征與SGLT1基因突變相關，該病的主要癥狀是嚴重腹瀉。SGLT2轉運體編碼區基因SLC5A2缺陷引起的家族性腎性糖尿可導致顯著的糖尿，每日高達134g的葡萄糖被排出體外，但通常無重要臨床后果，特別是尿路感染或腎功能衰竭未出現明顯增加，且大多數患者是無癥狀的。家族性腎性糖尿可分為A、B和O三種類型：A型腎性糖尿患者的SGLT2活性低（SLC5A2基因單倍量不足），表現為葡萄糖的腎閾值低和最大腎小管葡萄糖重吸收水平低；B型腎性糖尿患者（SLC5A2基因突變）表現為SGLT2親和力低，葡萄糖的腎閾值低但仍能達到正常的最大腎小管葡萄糖重吸收水平，導致過濾重吸收曲線異常；O型腎性糖尿為腎小管對葡萄糖的重吸收完全缺失。患者的尿糖為0.6——202g/（1.73m2?d）。尿糖<100g/（1.73m2?d），一般無癥狀，偶有多尿和尿道感染率。發生嚴重尿糖>100g/（1.73m2?d），特別是在O型患者中，妊娠或饑餓時可能發生脫水和酮癥，繼發于鈉尿增多可使腎素-血管緊張素-醛固酮系統活化。FRG是一種良性尿糖患者，僅有尿糖癥狀，無低血糖，也多無其他癥狀，為選擇性抑制SGLT2用于糖尿病的治療奠定了基礎。使用SGLT2抑制劑治療糖尿病，不會產生嚴重不良后果。因此選擇性抑制SGLT2可能成為治療糖尿病的全新靶點，是作用機制不同于其他糖尿病治療藥物的新一類藥物。

    SGLT-2抑制劑及其藥理作用

    SGLT2抑制劑通過抑制表達于腎臟近曲小管的SGLT2,減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄。在降低血糖和HbA1c的同時，體重和血壓也受到不同程度的影響。SGLT2抑制劑不依賴胰島素，而是通過減少腎近曲小管的葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，從而使血糖下降。伴隨葡萄糖從尿中排出增加，鈉從尿中排出也有相應的增加，因此SGLT2抑制劑具有降糖之外的多種作用。近年在歐美上市的SGLT-2抑制劑類藥物有恩格列凈（歐盟EMA2014年）、達格列凈（Farxiga,Dapagliflozin,美國FDA2014年批準）和卡格列凈（Invokana,Canagliflozin,美國FDA2013年批準）（表3）。

    1. SGLT-2抑制劑的降糖作用

    SGLT2抑制劑具有高選擇性和特異性，減少近曲小管的葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，從而降低血糖水平。由表3可知，無論是哪一種SGLT2抑制劑治療，2型糖尿病的HbA1c都有不同程度的下降。空腹血糖（FPG）和餐后血糖（P2BG）也有顯著的下降，且呈劑量依賴性關系。單藥10mg治療24周，FPG自基線的校正平均下降為1.2——1.66mmol/L,餐后血糖顯著降低是-2.18——3.74mmol/L.薈萃2006—2014年達格列凈的9項臨床試驗，二甲雙胍基礎上加用達格列凈，非劣效于格列美脲；在胰島素、胰島素增敏劑或西格列汀的基礎上加用達格列凈，均獲得較好的臨床療效。在三項安慰劑對照的Ⅲ期研究中。無論單藥治療或是聯合格列美脲、聯合吡格列酮，達格列凈治療組都觀察到平均餐后血糖水平出現顯著降低。與安慰劑治療組相比，該餐后血糖水平降低具有統計學意義。在二甲雙胍單藥治療血糖未能充分控制的2型糖尿病患者中達格列凈聯合二甲雙胍治療在102周內，達格列凈聯合二甲雙胍治療可長期控制血糖并降低體重，而未增加低血糖風險?？ǜ窳袃簦–anagliflozin）的一項隨機、雙盲、4支、平行組的多中心Ⅲ期臨床試驗結果，二甲雙胍治療的基礎上HbA1c在7.0%——10.5%之間的1284例糖尿病患者加用卡格列凈（100mg、300mg），西格列?。?00mg）和安慰劑（分別為368、367、366、183例）26周和52周。治療26周時，卡格列凈100mg、300mg和安慰劑比較，HbA1c分別下降-0.79%、 -0.94%（P<0.001）。不同劑量的SGLT2抑制劑（50——600mg），降血糖作用雖有增加，但是并不呈劑量依賴關系，此項研究中，100mg卡格列凈降血糖作用與DPP-4抑制劑100mg西格列汀差異無統計學意義。目前上市劑量為100mg和300mg.另一項755例患者的（canagliflozin vs Januvia）Ⅲ期臨床試驗中，將每日300mg的卡格列凈與100mg捷諾維進行了對比?？ǜ窳袃艋颊呓MHbA1c平均降幅為1%,捷諾維患者組為0.6%.卡格列凈患者組中，有47%的患者的HbA1c降到了ADA指定的7%或更低，而捷諾維患者組有35%達到了這一標準，提示SGLT2抑制劑的降血糖作用優于DPP4抑制劑。
 

    2. SGLT-2抑制劑對體重的作用

    在一項隨機、雙盲、平行組研究中，除了二甲雙胍，納入研究的患者可以服用另外一種口服降糖藥。符合條件的患者停用其他口服降糖藥后，每天服用固定劑量≥1500mg的二甲雙胍，不可變動用藥劑量。經過2周的單盲處理期，患者1:1隨機分組，分別接受達格列凈或格列吡嗪治療。初始劑量設為達格列凈2.5mg,最大劑量分別設為10mg和20mg.之后劑量保持，繼續給藥處理，完成52周的初期階段分析。在研究第24周，與安慰劑組相比，達格列凈治療組體重顯著降低。體重于治療初期開始減少，隨后在治療期間逐漸減少。與安慰劑處理組相比，達格列凈治療組，按照給藥劑量2.5mg,5mg,10mg,患者體重降低幅度≥5%的人數百分比，對應地分別為18.1%、19.5%和22.1%;腰圍減少平均值相應地分別為-1.7cm（-2.5——-0.9），-2.7cm（-3.5——-1.9），和-2.5cm.24周時達格列凈治療組總體重和脂肪量顯著降低?？ǜ窳袃簪笃谂R床試驗的結果表明，卡格列凈（100mg、300mg）、西格列汀（100mg）和安慰劑（分別為368、367、366、183例）比較，體重下降分別為3.7%、4.2%、1.2%（P<0.001）。

    3. SGLT-2抑制劑對血壓的作用

    SGLT2抑制劑系鈉-葡萄糖協同轉運體的抑制劑，除去減少腎小管葡萄糖的重吸收外，也減少鈉的回收。因此除降血糖、減體重之外，還有降低血壓的作用。一項薈萃27項SGLT2抑制劑治療的隨機對照試驗（12960例）結果表明，與基線相比，SGLT2抑制劑可以顯著降低收縮壓[-4mmHg（95%CI-4——-3.5）]和收縮壓[-1.6mmHg（95%CI-1.9——-1.3）].SGLT2抑制劑可以顯著降低2型糖尿病的血壓，SGLTs對于**性并無顯著影響（P>0.05）。達格列凈12項RCT研究，10mg治療24周（949例），收縮壓可由130mmHg減少了4.4mmHg,舒張壓由79mmHg減少了2.1mmHg,而對照組（n=1096）收縮壓減少0.9mmHg,舒張壓減少0.5mmHg.

    SGLT-2抑制劑的安全性

    糖尿病治療藥物的安全性主要包括心血管安全性、低血糖等諸多方面。除上述因素之外，SGLT2抑制劑由于是尿糖和尿鈉排泄增加，還應該包括泌尿生殖道感染和**性低血壓。薈萃12項達格列凈Ⅱ/Ⅲ期RCT臨床試驗，包括單藥治療，在二甲雙胍的基礎上加用，達格列凈與安慰劑相比，低血糖的發生率分別為11.8%和7.0%;尿道感染分別為4.8%和3.%;**炎和膀胱炎分別為5.1%和0.9%;低血容量事件分別為0.8%和0.4%.

    1. 泌尿生殖道感染

    SGLT2抑制劑治療2型糖尿病，生殖道感染和尿路感染的發生率均高于安慰劑治療組，尤其是對于女性患者。所有這些事件的嚴重程度均為輕度或中度，且治療反應基本良好。大多數出現此類事件的患者在102周觀察期內均未出現復發。生道感染在安慰劑和達格列凈治療組分別為74.6%和77.8%,尿路感染在安慰劑組和達格列凈治療組分別為74.6%和86.4%.

    2. 低血糖

    SGLT2抑制劑引起的低血糖發生率較低。達格列凈單藥治療，或與固定劑量或遞增劑量二甲雙胍聯合治療時，低血糖的發生率均較低，這提示達格列凈誘發2型糖尿病患者發生低血糖的可能性較低。達格列凈聯合格列美脲或胰島素治療時，輕微低血糖發作的發生率高于安慰劑治療組。該效應通常見于低血糖誘發潛能較低的藥物聯合磺脲類藥物或胰島素的臨床試驗。不論達格列凈是用作單藥治療，還是與二甲雙胍、磺脲類藥物或胰島素聯合治療，當HbA1c出現具臨床意義的下降時，達格列凈治療期間的低血糖發生率較低。在比較達格列凈與格列吡嗪聯合二甲雙胍的活性對照臨床研究中，在同等降糖療效背景下，格列吡嗪聯合治療組中低血糖的發生率較達格列凈聯合治療組高10倍。

    在一項為期24周、雙盲、隨機、平行組、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗，對新近診斷為2型糖尿病經飲食和運動療血糖控制不佳的初治患者使用達格列凈單藥治療法的療效進行了評估。HbA1c水平為7.0%——10%的患者（485例）隨機分配至以下7個治療組之一：安慰劑每日1次或達格列凈2.5mg、5mg或10mg每日1次早上給藥（主要隊列）或晚上給藥（探索性隊列）。HbA1c水平為10.1%——12%的患者（最***bA1c探索性隊列，73例）按照1:1的比例隨機分配接受盲法治療（達格列凈5mg或10mg/d,早上給藥）。研究結果表明，達格列凈可有效降低高血糖，無論早晨服藥還是晚上服藥，幾乎不會引起低血糖。在一項1450例患者的（卡格列凈與格列美脲比較）Ⅲ期臨床試驗中，對已經在二甲雙胍的基礎上給予卡格列凈（100mg和300mg）和格列美脲。HbA1c的降低在格列美脲和卡格列凈100mg組幾乎相同?？ǜ窳袃?00mg使HbA1c平均降低0.93%,格列美脲組為0.8%,卡格列凈300mg顯著優于格列美脲。在52周后，格列美脲組，患者體重平均增加了1%.卡格列凈100mg組患者體重平均減輕4.2%,300mg組平均減輕4.7%,與格列美脲組相差約4.5kg.在研究中低血糖發生率也有很大的區別。300mg組、100mg組、格列美脲組，至少發生一次低血糖事件的比例分別為4.9%、5.6%、34.2%.卡格列凈的低血糖發生率顯著低于格列美脲。

    在一項為期24周、隨機、平行組、安慰劑對照、Ⅲ期臨床試驗（位于美國、加拿大、阿根廷、墨西哥和巴西的80個研究中心）中，對接受二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者使用達格列凈聯合二甲雙胍治療的療效進行了評估。在研究前穩定二甲雙胍方案的基礎上，患者（546例）隨機分配接受安慰劑，或達格列凈2.5mg、5mg或10mg每日1次治療。與安慰劑組相比，達格列凈聯合二甲雙胍治療的血糖控制效果更佳，低血糖的發生率與安慰劑組相似。在一項為期24周、隨機、安慰劑對照臨床試驗中，對接受胰島素（平均基線胰島素劑量77U/d）治療2型糖尿病控制不佳（平均基線HbA1c 8.5%）的患者使用達格列凈聯合胰島素治療的療效和安全性進行了評估。在背景胰島素治療（未進行調整）伴或不伴合并口服降糖藥的基礎上，患者（807例）接受安慰劑或達格列凈2.5mg、5mg或10mg每日1次治療。達格列凈每日一次治療可改善血糖控制和體重。在達格列凈治療組中，低血糖未見具臨床意義的升高。

    3. 脫水、低血容量或低血壓

    由于SGLT2抑制劑增加鈉鹽從尿中的排泄，以及尿糖排出增多，尿量也會隨之增加，容量減少包括脫水，低血容量和低血壓是值得關注的。在接受達格列凈10mg和安慰劑治療的受試者中，血容量減少相關不良反應（包括脫水、低血容量或低血壓的報告）的報告率分別為0.8%和0.4%.嚴重不良反應的發生率在達格列凈10mg治療組與安慰劑治療組相似。達格列凈不推薦用作血容量減少患者的初始治療。對于出現血容量減少的患者，建議暫時停用達格列凈，直至血容量不足得到糾正。

    4. SGLT2的心血管風險

    SGLT2抑制劑并不增加糖尿病患者的心血管風險。薈萃達格列凈19項RCT臨床試驗，達格列凈治療組CV（包括CV死亡，卒中，心肌梗死或因不穩定心絞痛住院）風險比0.82（95%CI 0.58——1.15），事件數每病人每年1.64%,對照組CV事件數為每病人每年1.99%.與對照組比較，達格列凈治療組心血管死亡、心肌梗死和卒中的風險比為0.79（95%CI 0.54——1.17）提示達格列凈治療2型糖尿病不增加心血管風險。對于已有心血管病的2型糖尿病患者隨機、雙盲24周臨床試驗（n=964），加用達格列凈與對照組相比，達到三項指標（HbA1c下降≥0.5%,體重下降≥3%,收縮壓下降≥3mmHg），達格列凈組為10.0%,安慰劑組為1.9%.在延續28周，低血糖在達格列凈組為28.2%,對照組為25.3%.結果提示，達格列凈降血糖，減體重，降血壓均優于對照組，沒有增加低血糖和心血管事件，耐受性良好。正在進行或者計劃進行的SGLT2抑制劑心血管安全性試驗見表4.

    5. 腫瘤風險和其他

    糖尿病患者腫瘤的發生率顯著高于正常無糖尿病患者，較常見的有膀胱、直腸、胰腺等。糖尿病治療藥物與腫瘤發生的關系更值得關注。Johnsson等薈萃5501例達格列凈治療與對照組3184例比較，結果達格列凈總體腫瘤發生的風險比為1.047（95%CI 0.702——1.579），較對照組增加的腫瘤包括膀胱、前列腺（男性）、乳腺（女性）和胰腺腫瘤。但是此項薈萃并非以腫瘤發生為終點的研究，在試驗前沒有對腫瘤進行篩查?？偰[瘤數，在達格列凈組為81/5501（1.47%），而對照組為43/3184（1.35%），兩組差異并無統計學意義。達格列凈5mg治療組中的1例患者診斷為急性肝炎，肝酶水平在停藥后降低，并在給予免疫抑制治療后恢復至基線水平。達格列凈治療組（4.4%）和對照組（4.2%）中出現肝功能檢查指標升高的患者比例相似。盡管如此，達格列凈對膀胱和前列腺腫瘤還是值得進一步關注。

    小結

    SGLT2抑制劑作用獨特，不同于其他糖尿病治療藥物，不依賴機體的胰島素分泌，而是通過葡萄糖從尿中排泄的途徑降低血糖。在降血糖的同時，減少能量積累，減少體重，并在不同程度上降低收縮壓和舒張壓，這些作用是磺脲類，二甲雙胍，胰島素增敏劑（TZD）類，DPP4抑制劑類藥物所不具備的。2型糖尿病多伴有肥胖和高血壓，降糖的同時，消耗熱量，減少體重，降低血壓多方獲益。SGLT2抑制劑降血糖，低血糖發生率無明顯增加，降血壓又不引起**性低血壓，減少體重等特點，使之有了更廣闊的應用前景。SGLT2抑制劑比較常見的不良反應包括生殖器感染和尿路感染，但是多為輕度或中度，能夠耐受，隨著治療的延續，多數癥狀好轉，如同家族性腎性糖尿，并沒有顯著的泌尿生殖道感染的增加和腎臟的損傷。在臨床試驗中這些不良反應導致SGLT2抑制劑藥物治療終止的比率并不顯著高于對照組。SGLT2的選擇性抑制劑的上市為醫生提供更有力的2型糖尿病的治療手段，此外也不能排除將來使用SGLT2抑制劑治療1型糖尿病的可能性。

    （來源：中國實用內科雜志2014年10月第34卷第10期）