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    作者：張陽  劉紅星

    單位：河北燕達醫院  陸道培血液？腫瘤中心

    急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤之一，目前通過疾病危險度分層診斷和治療已經使兒童ALL的5年無病生存率和總生存率顯著提高。但仍有20%的患者療效不佳，易復發。隨著基因組研究的進展，在ALL中發現了很多具有預后意義的重現性遺傳學異常，如BCR-ABL1、TEL-AML1、MLL易位相關融合基因、iAMP21等。

    Ph樣ALL的概念最早在2009年分別由兩個研究組提出，它是一組根據基因表達譜聚類的ALL亞群。其基因表達模式與BCR-ABL1陽性的ALL相似，臨床預后也相似，為一組高危疾病，故被稱為Ph樣ALL.現已逐漸認識到Ph樣ALL雖然基因組水平的異常具有顯著的異質性，但共同特征主要為細胞因子受體和激酶信號通路活化相關的分子異常（表1），同時常伴有淋系發育相關轉錄因子的異常。Ph樣ALL的總體發生率呈現一個鐘形曲線。約占兒童ALL的1013 %,青少年ALL中為215,年輕成年人ALL中為27 %.而在中年人和老年人ALL中，Ph樣ALL發生率又隨年齡的增加而逐步下降。

    1、JAK激酶通路基因異常

    JAK激酶（januskinase）為細胞內非受體型酪氨酸激酶家族，其成員有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2.JAK激酶介導細胞因子及其受體（CRLF2等）產生的信號，通過活化JAK-STAT信號通路，調控細胞增殖。JAK激酶通路異常活化是Ph樣ALL中常見的遺傳學異常，是腫瘤細胞增殖失調控的重要原因。

    1.1  CRLF2基因異常

    CRLF2 （cytokinereceptor like factor 2）基因位于染色體Xp22.3/Yp11.3,編碼胸腺基質淋巴細胞生成素受體（thymicstromal lymphopoietin receptor,TSLPR）。在配體TSLP存在的情況下，TSLPR和IL-7Ra形成異源二聚化的受體復合物并活化，啟動下游的JAK-STAT信號通路，參與調控細胞的發育和增殖。

    約50%的Ph樣ALL患者攜帶IGH@-CRLF2或P2RY8-CRLF2易位。但CRLF2易位并非Ph樣ALL所特有，在B-ALL中的總體發生率可達7%,還見于超過50 %的唐氏綜合征ALL（ DS-ALL）患者。易位結果均導致CRLF2高表達，并無融合蛋白形成，是促進JAK-STAT通路異常活化的原因之一。約17.5 %的標危和高危兒童ALL患者CRLF2高表達，其中僅半數可檢測到上述兩種CRLF2易位，因此易位也并非是導致CRLF2高表達的唯一因素，在部分ALL患者中還可因其他未知因素導致CRLF2高表達。除易位外，CRLF2 F232C點突變（苯丙氨酸突變為可介導二聚體形成的半胱氨酸）可導致非配體依賴性的同源二聚體形成，進而促使下游信號通路異常活化。

    1.2  JAK基因異常

    約50%伴CRLF2易位的Ph樣ALL患者中可檢測到JAK基因突變，而B-ALL中的JAK基因突變也主要見于該組患者，以JAK2R683突變最多見。這提示CRLF2易位和JAK基因突變在活化JAK-STAT通路中起著協同作用，可能多個因素的并存是必須的。

    JAK基因易位可見于約7.4%的Ph樣ALL,尤以JAK2易位多見。易位通常保留了JAK基因的激酶結構域，并有融合蛋白形成。但是JAK2的伙伴基因多樣（表1），這些易位通過激活JAK-STAT信號通路，導致細胞持續增殖。
 

    1.3 其他JAK激酶通路基因異常

    CRLF2易位但不伴JAK基因突變的Ph樣ALL患者中，常能檢測到其他JAK-STAT通路基因（TSLP、CRLF2、IL-7Ra、TYK2、SH2B3等）的突變，偶有 FLT3 等其他激酶基因突變。這進一步說明了僅有CRLF2易位或過表達并不足以導致Ph樣ALL,還需要其他因素協同作用。而在部分不伴CRLF2和JAK易位的Ph樣ALL患者中，僅攜帶IL-7Ra、FLT3、JAK1、JAK3突變和SH2B3缺失等JAK-STAT通路基因的異常，也能導致該通路的異常激活。

    紅細胞生成素受體（**receptor, EPOR）基因易位見于約3.9%的Ph樣ALL,其伙伴基因主要是IGH或IGK[14]>正常情況下，EPOR與其配體結合，活化并傳遞信號給JAK激酶，啟動JAK-STAT信號通路。而易位產生截短型的EPOR,保留了使JAK-STAT活化所必需的磷酸化位點，但丟失了與EPOR負性調節相關的結構域，因此呈現出持續的JAK-STAT活化效應。

    2、ABL同源激酶基因異常

    ABL激酶是一種核內酪氨酸激酶家族，成員包括ABL1和ABL2.在基因進化上和其同源性較強，且激酶區結構相近的激酶蛋白還有PDGFRA、PDGFRB、KIT、CSF1R等。BCR-ABL1是白血病中最常見的融合基因，在慢性粒細胞性白血病（CML）和Ph陽性ALL中的作用已被深入研究。其他少見的ABL1融合基因，以及PDGFRA、PDGFRB等融合基因也可見于慢性白血病或B-ALL,但由于它們的伙伴基因多樣，單個融合基因陽性率低，為系統研究帶來了困難。

    約12.6%的Ph樣ALL患者具有ABL及其同源激酶基因（ABL1/ 2、PDGFRB、CSF1R等）的異常，主要為易位形成融合基因，伙伴基因眾多且不確定。這些易位通常保留了激酶結構域，功能與BCR-ABL1融合蛋白相似，酪氨酸激酶被異常活化，賦予細胞持續增殖的活性。

    EBF1-PDGFRB是Ph樣ALL中報道較多的融合基因，研究顯示其在無重現性染色體異常的兒童B-ALL中的發生率約3 %.此融合基因由染色體5q33微缺失所導致，因染色體核型分析不能鑒定而常被忽視。由于EBF1是淋系分化所必需的轉錄因子，所以EBF1-PDGFRB融合蛋白可同時發揮兩個方面的異常作用：使腫瘤細胞分化停滯于淋系B前體細胞階段（EBF1功能缺陷所致）和持續增殖（TOGFRB激酶活性失調控所致）。在本屆ASH會議上，Schwab等報道了對14例EBF1-TOGFRB陽性Ph樣ALL患者的研究結果，發現該組患者的微小殘留病（MRD）水平和復發率均較高，但釆用強化化療可提高持續緩解率，聯合酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療可能會使該組患者獲益。

    Ph樣ALL中已報道的ABL1、ABL2融合基因以TEL-ABL1較為多見，但也有眾多的其他伙伴基因 （表1）。其他少見的易位還有ATF7IP-PDGFRB、SSBP2-CSF1R 等。

    3、其他激酶基因異常

    除上述JAK和ABL同源激酶相關的基因異常外，在少部分Ph樣ALL患者中發現有其他激酶基因異常。已報道的有***K3、PTK2B等，以及RAS信號通路的基因突變，包括NRAS、KRAS、**N11和 NF1.RAS信號通路作用廣泛，參與多種細胞因子活化的信號轉導。RAS突變見于多種血液及非血液系統腫瘤，參與Ph樣ALL的發生時可能還需要其他特定類型基因突變的協同作用。

    4、淋系發育相關轉錄因子基因異常

    約60%的B-ALL患者可檢測到B系發育相關轉錄因子（transc**tionfactors,TO基因的異常，常見的有IK**1、PAX5、EBF1、TCF3等。

    IK**1基因缺失型突變在B-ALL中總體發生率約20 %,但在Ph樣ALL中可達68%.IK**1突變在總體B-ALL或Ph樣ALL患者中都是預后更差的指標。IK**1基因編碼淋系發育所必需的轉錄因子IKAROS.突變型的IKAROS蛋白不僅自身功能受損，還可以顯性負的方式影響正常IKAROS蛋白的功能，從而使腫瘤細胞分化受阻于淋系前體細胞階段。約80%的CML患者在急淋變時出現IK**1突變，是CML急變的重要促進因素。也可能有部分Ph樣ALL患者曾有以激酶活性顯著增加為特征的慢性病史，而在繼發的IK**1等TF基因突變的協同作用下轉變為Ph 樣 ALL.

    PAX5和EBF1基因也是B細胞發育早期所需的TF,在Ph樣ALL中主要與激酶基因易位形成融合基因。已報道的有PAX5-JAK2、EBF1-JAK2、EBF1-PDGFRB等。如前面所述，這些融合蛋白同時具有使細胞分化阻滯和促進增殖的雙重作用。

    5、Ph樣ALL的治療

    Ph樣ALL患者用常規方案治療預后差，因大多數患者有ABL或其同源激酶或JAK激酶通路的異常活化，應用ABL或JAK激酶抑制劑可幫助改善療效。參與融合的激酶基因種類的不同，使攜帶不同融合基因的Ph樣ALL腫瘤細胞分別對不同的TKI有效（表1）：伊馬替尼對 ABL1、ABL2、PDGFRB、CSF1R易位有效，JAK抑制劑魯索替尼對JAK2易位有效，克唑替尼則對ETV6-***K3易位有效。

    一項對12例伴有激酶基因易位的Ph樣ALL患者的TKI治療研究中，有11例獲得了快速而持久的治療反應。對伴EBFl-PDGRFB易位常規化療效果不佳的患者，聯合TKI治療后也明顯改善療效。甚至單用TKI治療ATF7IP-PDGFRB易位的Ph樣ALL,也取得了一定的療效。更多新藥的應用也在不斷探索中，在本屆ASH會議上Shi等報告通過聯合使用第二代JAK-TKI和第二代哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑，可降低伴JAK突變和CRLF2易位的Ph樣ALL細胞的活性，并誘導其凋亡。

    6、Ph樣ALL的診斷

    Ph樣ALL代表了一組高危患者，約占B-ALL的20%,大部分患者可獲益于ABL-TKI、JAK-TKI等靶向治療藥物。若不能有效鑒別，這類患者常被劃分到中危組，用常規方案化療，從而貽誤治療。因此Ph樣ALL 的早期診斷至關重要。

    由于Ph樣ALL主要是根據基因表達譜聚類的一組疾病，所涉及的基因眾多，且基因組水平的異常眾多，且基因水平的異常復雜多樣。理論上需要結合基因表達譜分析、轉錄組測序、外顯子組測序等多種技術才能比較準確和全面的鑒定Ph 樣 ALL 其其基因異常。但目前這些技術的臨床應用還存在一些限制，為全面檢測和應用帶來困難。

    目前臨床應用比較可行的是結合熒光原位雜交（fluorescencein situ hybridization,FISH）、染色體核型分析和靶向基因測序，檢測Ph樣ALL中常見的基因易位和突變。我們所在醫院已針對Ph樣ALL開展了比較系統的FISH和基因突變檢測項目，包括用FISH分離探針檢測CRLF2、ABL1、PDGFRB易位，用靶向基因測序檢測JAK1/2/3、CRLF2、IL-7R突變，以及用基因分型檢測IK**1內部缺失。這些檢測的應用可幫助臨床進行更精確的危險度分層，使患者獲益有效的靶治療藥物。

    7、展望

    Ph樣ALL的研究為近20%的B-ALL患者帶來了改善療效的希望，對其分子生物學特征的逐步深入認識，使可以應用的靶向治療藥物也越來越多。相信隨著研究的進展、檢測技術的逐漸普及以及更多靶向治療藥物的臨床應用，這部分患者將會很快得到更好的診斷和治療。