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　　天然藥物新藥研究技術要求

　　一、概述

　　本技術要求所指的天然藥物是指在現代醫藥理論指導下使用的天然藥用物質及其制劑.其來源包括植物、動物和礦物,一般不包括來源于基因修飾動植物的物質、經微生物發酵或經化學等修飾的物質.

　　天然藥物的研反應關注以下幾點:一是以現代醫藥理論指導臨床試驗方案設計與評價;二是活性成份的確定應有充分的依據;三是應有充分的試驗數據說明處方合理性、非臨床和臨床的有效性以及安全性;四是保證資源的可持續利用.

　　天然藥物研發和注冊應遵循《藥品注冊管理辦法》附件1的注冊分類和相關要求.

　　本技術要求圍繞天然藥物本身的特點進行闡述,研究的具體內容和設計方法可參照相關的中藥、天然藥物或化學藥物研究技術指導原則.

　　二、一般原則

　　天然藥物的研制應當符合現代醫藥理論,注重試驗研究證據,體現臨床應用價值,保證藥物的安全有效和質量穩定均一.

　　為保障資源的可持續利用及保護生態環境,天然藥物一般不應以野生動植物為原材料,若確需使用非重點保護野生動植物為原材料的,應提供相關研究資料證明相應品種的生產不會對資源及生態環境產生不利影響,如可使用不影響其生長、繁殖的藥用部位為原材料等.

　　應對天然藥物進行系統的化學成分研究,明確所含大類成份的結構類型及主要成分的結構,并應研究確定活性成份.

　　藥理毒理學試驗、早期臨床試驗用樣品均應在固定工藝后制備,如不能保證中試樣品與生產規模的樣品基本一致,應該使用生產規模的樣品進行以上研究.Ⅲ期臨床試驗用樣品應采用生產規模的樣品.應在申報資料中提供藥理毒理試驗所用受試物的配制、質量檢查和貯存等相關資料.

　　天然藥物復方制劑是由多個提取物組成的制劑,各提取物應為已上市單方制劑的原料藥.應采用主要藥效學試驗或毒理研究證明組方的合理性,必要時應說明處方組成之間的相互作用.

　　天然藥物新藥非臨床安全性研究應遵循藥物非臨床研究質量管理規范(GLP),并在通過國家食品藥品監督管理局認證的藥物非臨床安全性評價研究機構進行.

　　天然藥物應進行體內過程的探索研究,以主要活性成份進行體內吸收、分布、代謝和排泄研究,了解其藥代動力學基本特點.

　　天然藥物應提供充分的非臨床有效性和安全性研究資料,并進行作用機理研究.天然藥物臨床有效性應當采用現代醫學方法和標準進行評價,適應癥應采用現代醫學術語規范描述.天然藥物臨床試驗應遵循藥物臨床試驗質量管理規范(GCP),并在通過國家藥物臨床試驗機構資格認證的機構進行.臨床試驗設計及評價標準需參照化學藥品臨床試驗相關技術指導原則.

　　申請人申請天然藥物臨床試驗時既可一次性申請進行臨床試驗并提供支持臨床試驗的藥學和非臨床試驗資料,也可根據具體情況申請階段性(Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期)臨床試驗,并可分階段提供支持相應臨床試驗的非臨床安全性試驗資料和藥學資料.階段性臨床試驗完成后,可以按補充申請的方式申請下一階段的臨床試驗.

　　三、藥學研究

　　為保證上市后天然藥物質量的穩定均一,應對天然藥物的生產進行全過程質量控制.應研究明確天然藥物所含活性成份,并建立全面反應天然藥物質量的標準.

　　(一)原材料

　　本技術要求中的"原材料"是指制備制劑處方中提取物所用的起始原料.

　　1.應明確植物性原材料的基原、藥用部位、產地、采收期、產地加工等信息.包含多種基原的,應使用其中一種基原.

　　2.應說明保證所用原材料質量符合要求的方法.采用栽培植物的藥用部位入藥的,應參照中藥材生產質量管理規范(GAP)有關要求,說明保證原材料質量穩定的方法和條件.采用野生動植物的藥用部位入藥的,應說明保證資源可持續利用的措施,提供藥品生產對藥材資源、生態環境等影響的評估報告.

　　3.應提供由具資質單位出具的原材料的鑒定證明,及相關研究資料.

　　4.應建立原材料的質量標準.質量標準中的質控項目應能反應原材料的質量,并體現其特點.對于可能有摻雜、摻偽的藥材應進行研究,并在質量標準中建立相應質控項目.

　　5.應明確原材料的包裝材料或容器、貯存條件及貯存期.

　　6.原材料為源于動物的藥用部位或礦物的,可參照上述植物原材料的相關要求.以動物性原材料入藥的,應對相關病原微生物進行滅活等研究.

　　(二)提取物

　　本技術要求中的"提取物"是指天然藥物制劑處方中直接供制備制劑用的原料藥.

　　1.應明確提取物制備前原材料的前處理方法及條件.應提供提取物中外源性有害物質的研究資料,包括重金屬及其他有害元素、農藥、真菌毒素等.

　　2.應研究確定合理的制備工藝.以活性成份為指標進行生產工藝路線、方法及參數等研究,盡可能多地保留活性成份,減少雜質.研究明確生產全過程質量控制的方法,確定符合規模化生產要求的生產工藝.

　　3.應在深入而系統的化學成分研究的基礎上,建立天然藥物提取物的質量標準.除應建立活性成份的質控項目,并規定合理的含量范圍外,多成份天然藥物提取物質量標準中還應采用適宜的方法(如指紋圖譜等)全面反應所含成分的信息.

　　4.應研究確定提取物的包裝材料或容器、貯存條件、有效期等.

　　5.應建立生產過程中所用材料(如大孔吸附樹脂等)的質量標準,明確處理方法及條件等;應明確所用關鍵設備的工作原理、關鍵參數等.

　　(三)制劑

　　1.應明確所用輔料的質量標準、來源、質量狀況;如需精制,應明確精制的方法、條件及標準.

　　2.天然藥物制劑應以提取物投料.應明確保證批與批之間制劑質量穩定均一的措施和方法.應根據活性成份理化性質、體外釋放特點及藥代研究數據,進行制劑處方及成型工藝研究,確定合理的輔料種類、用量及制劑成型工藝.研究明確生產全過程質量控制的方法,確定符合規模化生產要求的生產工藝.

　　3.應在充分研究的基礎上,研究建立天然藥物制劑的質量標準.應建立全面反應制劑質量的檢測項目,反應不同批次之間制劑質量的穩定均一.質量標準中除應建立活性成份的質控項目,并規定合理的含量范圍外,多成份天然藥物制劑質量標準中還應采用適宜的方法(如指紋圖譜等)全面反應所含成分的信息.質量標準中相關要求的確定應以Ⅲ期臨床試驗用樣品的質量為主要依據.必要時還應采用能夠反應制劑質量的生物學方法.

　　4.應研究確定制劑的包裝、貯存條件、有效期等.應明確直接接觸藥品的包裝材料或容器的質量標準及選用依據,必要時進行包裝材料與藥物的相容性研究.

　　5.應明確生產過程中所用材料的質量標準、處理方法及條件等;明確所用關鍵設備的工作原理、關鍵參數等.

　　(四)分階段申請臨床試驗的藥學要求

　　天然藥物新藥的研究可根據探索性研究的需要分階段申請臨床試驗,并參照以下各階段的要求完成相應的藥學研究.一次性申請全部臨床試驗的,可參照Ⅲ期臨床試驗的要求.

　　1.申請進行Ⅰ期臨床試驗:應固定原材料的基原、產地、采收期等;明確提取物的生產工藝路線,固定關鍵參數;提供劑型選擇的依據;完成中試研究;建立原材料、提取物、制劑的質量標準草案.若含毒性成份應建立其質量控制方法.

　　2.申請進行Ⅱ期臨床試驗:應建立初步的全過程質量控制體系,能夠基本保證不同批次臨床試驗用樣品質量的穩定均一.除可根據規模化生產的需要對成型工藝等進行調整、為滿足臨床試驗的需要對規格進行研究外,其余工藝應固定.應建立原材料、提取物、制劑的質量標準,以及輔料、生產過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質量標準草案;完成提取物及制劑的初步穩定性考察,有效期滿足臨床試驗的需要.

　　3.申請進行Ⅲ期臨床試驗:應建立全過程質量控制體系.建立較完善的原材料質量控制方法;提取物及制劑的生產工藝穩定,并符合規模化生產的需要,明確詳細的提取物及制劑"生產工藝";建立較完整的質量標準體系,能夠采用適當的指標和方法全面反應原材料、提取物及制劑的質量.應保證所用輔料、生產過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質量穩定;制劑的有效期滿足臨床試驗的需要.

　　(五)上市前的藥學要求

　　1.應建立完善的全過程質量控制體系,基本保證上市后不同批次藥品質量的穩定均一.

　　應建立完善的原材料質量控制方法.保證原材料質量的相對穩定和資源的可持續利用.

　　提取物及制劑的生產工藝成熟、穩定,相關質量控制方法、要求及關鍵設備等明確.明確詳細的提取物及制劑"生產工藝".

　　應建立完整的質量標準體系,在原材料、提取物及制劑質量標準中建立活性成份的檢測方法,采用適當的指標和方法全面反應原材料、提取物及制劑的質量.應保證所用輔料、生產過程所用材料、直接接觸藥品的包裝材料等的質量穩定.

　　2.明確原材料、提取物及制劑的包裝材料、貯存條件及有效期(貯存期).

　　3.完成臨床試驗用樣品與擬上市產品之間的質量對比研究和分析,能夠保證上市后藥品的質量與臨床試驗用樣品一致.

　　四、藥理毒理學研究

　　天然藥物新藥的藥理毒理申報資料包括主要藥效學、毒理學、藥代動力學研究資料.此外,還包括活性成份篩選、確認等支持立題依據的藥理毒理研究資料.

　　(一)非臨床有效性研究

　　應重視天然藥物活性成份篩選、確認階段的藥效學研究,為天然藥物立題提供支持依據.

　　應關注天然藥物非臨床有效性研究的劑量探索.藥效學試驗受試物所采用的劑量應在預試驗的基礎上確定.對于主要藥效學試驗的關鍵指標,應進行量效關系的研究.必要時,還應與陽性對照藥進行量效關系的比較研究.

　　應進行天然藥物作用機制和作用特點的研究,為臨床試驗合理設計提供必要的信息.

　　(二)非臨床安全性研究

　　非臨床安全性評價的項目及內容應符合相關安全性研究技術指導原則的要求.

　　天然藥物的非臨床安全性評價主要包括急性毒性、長期毒性、安全藥理學、生殖毒性、遺傳毒性試驗,必要時還需進行致癌性等試驗研究;根據天然藥物給藥途徑、制劑特點等,可能需進行相應的制劑安全性試驗(過敏性試驗、溶血性試驗、局部刺激性試驗)、依賴性試驗等.

　　對于單一有效成分制成的天然藥物,應當提供全套的毒理學研究資料,并在毒理學試驗中伴隨毒代動力學研究.成份相對明確的多成份制成的天然藥物,鼓勵進行毒代動力學探索研究.必要時,天然藥物還應進行毒性機理的探索研究.

　　一般情況下,安全藥理學、急性毒性、長期毒性和遺傳毒性試驗資料或文獻資料應在申請臨床試驗時提供.臨床試驗前應采用兩種哺乳動物(其中一種為非嚙齒類)進行長期毒性試驗.生殖毒性試驗資料可根據臨床試驗的用藥人群分別在分階段申請臨床或申請生產時提供.

　　毒理學試驗中動物給藥時限的確定應考慮擬申請的適應癥、擬定的臨床療程以及上市后的實際用藥情況(如長期或反復用藥).一般情況下,給藥途徑應與臨床擬給藥途徑相一致.若為特殊給藥途徑,也可考慮采用能更充分暴露毒性的其他給藥途徑.

　　(三)非臨床藥代動力學研究

　　有效成分制成的天然藥物應進行非臨床藥代動力學研究.可參考《藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則》.同時,應當充分考慮天然藥物不同于化學藥物的一些藥代動力學特點,對天然藥物體內過程適宜性評價應當充分結合藥物的作用特點,開展活性代謝產物的跟蹤研究.鼓勵在天然藥物研發的早期進行體內過程的評價研究,為給藥途徑的確定及后續研發提供參考數據.

　　多成份天然藥物,在盡可能多地了解所含成分體內暴露程度的基礎上,鼓勵選擇其中能反應主要藥效的主要活性成份進行非臨床藥代動力學探索性研究.

　　進行非臨床藥代動力學研究時,應在不同給藥劑量下考察天然藥物主要活性成份的機體暴露情況,研究劑量與暴露的相關性,以解釋藥效學和毒理學試驗結果.非臨床藥代動力學研究的首選動物應盡可能與藥效學和/或毒理學試驗所用動物一致,并盡可能在清醒狀態下試驗,最好對同一動物選擇合適的采樣點多次采樣來進行測定.一般情況下,受試動物應采用雌雄各半,若發現動力學特征存在明顯性別差異,則應增加動物數量以識別性別差異.

　　若臨床試驗中涉及到天然藥物擬與其他藥物聯合應用的試驗內容,應當對該天然藥物與擬聯合用藥的已上市藥品的相互作用進行研究,包括通過體外和體內藥物代謝研究來評價藥物間可能存在的相互作用.

　　(四)復方制劑

　　天然藥物復方制劑除按照上述非臨床有效性、安全性研究等內容進行研究之外,還應關注立項階段的組方合理性研究,提供充分的試驗數據,以支持其復方立題的合理性.

　　一般情況下,天然藥物復方制劑應明確處方中已上市各提取物的藥理作用特點,說明其在該復方制劑中所起的藥效學作用.應開展配伍有效性研究,證明配伍的科學性、合理性;應進行復方配比研究,證明配伍的最佳配比.天然藥物復方制劑的配伍配比研究,應以探索并確定其藥物特點及臨床優勢為目標,針對其組方目的(如增效、減毒等),結合擬申請適應癥,選擇合適的主要藥效模型進行研究.必要時,還需提供支持其處方組成的相互作用的藥代動力學研究依據.對于以減毒為目的組成的復方制劑,應提供與含毒性成份的提取物比較的長期毒性試驗資料,探索減毒的可能機制,或選擇其他合適的毒性試驗進行比較研究,為其處方合理性提供支持依據.

　　(五)申請不同階段臨床試驗的非臨床安全性要求

　　為降低研發風險,申請人可以申請不同階段臨床試驗.對申請進行早期臨床試驗的品種,其非臨床安全性評價資料有不同要求.

　　長期毒性試驗的給藥期限通常與擬申請臨床試驗的期限、臨床適應癥有關.申請不同臨床階段所需的長期毒性試驗給藥期限有所不同,具體期限可參照《藥物重復給藥毒性研究技術指導原則》.需要進行遺傳毒性試驗的天然藥物,一般應在臨床試驗前完成標準組合的遺傳毒性試驗.若標準組合試驗出現可疑或陽性試驗結果,應追加進行其他相關試驗,并根據具體情況來確定所需進行試驗的內容及完成的時間.

　　需要進行生殖毒性試驗的天然藥物,如有效成分制成的天然藥物等,一般應在臨床試驗前完成生育力與早期胚胎發育毒性試驗(Ⅰ段生殖毒性試驗)、胚胎-胎仔發育毒性試驗(Ⅱ段生殖毒性試驗)和圍產期毒性試驗(Ⅲ段生殖毒性試驗).根據具體情況,第二種動物的Ⅱ段生殖毒性試驗及Ⅲ段生殖毒性試驗也可考慮在不同臨床階段或上市申請前完成.用于某些特殊適應癥的天然藥物,若臨床試驗中明確不用于育齡人群、妊娠期或哺乳期等特殊人群,根據具體情況,生殖毒性試驗也可在臨床試驗期間或上市申請前完成.

　　此外,以下情況的天然藥物也應考慮進行生殖毒性試驗,如用于育齡人群的生育調節藥物(如避孕藥、促精子生成藥和治療性功能障礙藥等)、保胎藥、可能對生殖系統產生影響的藥物(如性激素或具有激素樣活性的藥物)、遺傳毒性陽性藥物和細胞毒性藥物、長毒試驗中發現對生殖系統有明顯影響的藥物,應根據具體情況提供相應的生殖毒性試驗資料,此類天然藥物應在申請臨床試驗前完成相應的生殖毒性試驗.

　　需要進行致癌試驗的天然藥物一般可在臨床試驗期間或上市前完成.天然藥物是否應進行致癌試驗及進行致癌試驗的時間安排,可參照《藥物致癌試驗必要性的技術指導原則》.

　　五、臨床研究

　　(一)一般要求

　　1.進行天然藥物臨床試驗的醫師及其他相關人員應接受臨床研究培訓,具備相應的資格和能力.

　　2.天然藥物臨床試驗應當科學合理設計,應遵循隨機、盲法和對照的設計原則.在符合倫理原則的前提下,應采用安慰劑對照;當安慰劑對照設計不符合倫理原則時,可以采用有確切治療效果的陽性藥對照.對于安慰劑對照,研究者可以有多種設計方法,如使用"加載(add-on)"設計、劑量-效應設計等,必要時,建議在安慰劑對照的同時加入陽性對照(如三臂試驗).

　　3.天然藥物臨床試驗的有效性評價,包括受試者選擇、主要療效指標和次要療效指標設計、給藥方案、評價標準和方法等,需參照化學藥品臨床試驗相關技術指導原則.

　　4.天然藥物臨床試驗應特別注重安全性評價,安全性指標設計應盡可能完善、合理,對已知的不良反應,包括文獻、臨床應用經驗和毒理研究中的安全性提示,都應在臨床試驗設計中具體體現.對于慢性病或需要長期反復用藥的情況,應在有效性試驗結束后繼續觀察,并提供長期用藥的安全性數據.

　　5.天然藥物的臨床試驗必須采取適當的措施以保護受試者,在知情同意書中要清楚地說明受試藥物的特點.

　　(二)臨床試驗分期和要求

　　天然藥物新藥上市前應進行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗.

　　I期臨床試驗:初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗.觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學,為制定給藥方案提供依據.應在動物藥代研究的基礎上,進行人體藥代動力學試驗,其所得出的結果為后續臨床試驗方案的制定提供依據.耐受性試驗旨在觀察天然藥物首次進行人體試驗時的反應和劑量耐受關系.

　　Ⅱ期臨床試驗:治療作用初步評價階段.其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性.此階段的研究設計應根據具體研究目的,設計多個臨床試驗,采用合理的設計方法進行研究.Ⅱ期臨床試驗中需進行劑量效應研究,并對適用人群、給藥方案、療程、藥物相互作用等進行探索性研究,為Ⅲ期臨床試驗的方案設計和給藥劑量方案的確定提供依據,以及為準確撰寫說明書提供信息.

　　Ⅲ期臨床試驗:治療作用確證階段.其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性,評價獲益與風險關系,最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據.天然藥物Ⅲ期臨床試驗應為具有足夠樣本量的隨機對照試驗.一般應采用兩個確證性試驗數據來說明其有效性.用于長期治療不危及生命疾病的藥物(如連續治療6個月或以上,或者間斷治療的累計時間大于6個月),需提供長期給藥的安全性數據,包括暴露 6個月的受試者300至600例和暴露至少1年的受試者100例的數據.藥物延長的暴露試驗可以從Ⅲ期臨床試驗開始.