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    阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）又稱原發性老年癡呆（Seniledementia），屬于老年癡呆的一種，以嚴重的高級認知功能和記憶功能障礙為臨床特征，發病晚期可危及患者生命。目前，阿爾茨海默病（AD）發病率為每年男性30.5/1000,女性48.2/1000,在世界范圍內已成為繼腫瘤、心血管疾病之后居第3位的致死性疾病。因此，預防和治療阿爾茨海默病（AD）的藥物研發成為了關注的焦點。

    自1906年德國神經病理學家AloisAlzheimer發現阿爾茨海默病（AD）以來，阿爾茨海默病（AD）的發病機理和治療藥物的研究取得了可喜的成績。目前阿爾茨海默病（AD）病因存在多種學說，治療藥物主要有兩大類：一類為改善認知功能的藥物；另一類為防止或延緩病程發展的藥物。本文對阿爾茨海默病（AD）的藥物治療進展作一綜述。

    1.阿爾茨海默病（AD）的發病機制

    1.1 阿爾茨海默病（AD）的分子機制

    1.1.1 Aβ異常沉積

    Aβ的沉積導致老年斑的形成，可能是所有因素導致阿爾茨海默病（AD）的共同途徑。Aβ由β-淀粉樣蛋白前體（Aβpp）水解產生，共有2條途徑：一是被α分泌酶水解，生成可溶性分泌型APP（sAPP），二是極少部分的Aβpp在胞質溶酶體經β和γ分泌酶切割水解得到Aβ碎片。正常情況下，Aβ的產生和降解是平衡的，當出現如APP基因突變或過表達的特殊狀況會引起Aβ的異常沉積，引起神經元細胞膜破壞，細胞通透性增加，大量Ca2+涌入細胞內，依次激活鈣依賴性激酶、蛋白酶、脂肪酶、細胞內自由基生成，從而導致細胞損傷乃至死亡。

    1.1.2 tau蛋白異常磷酸化

    微管相關蛋白的tau蛋白異常磷酸化導致神經元纖維纏結（NFT），是阿爾茨海默病（AD）的另一主要損傷。在病理情況下，tau蛋白發生異常高度磷酸化，喪失與微管的結合能力，破壞了細胞骨架系統的穩態，引起分子間廣泛交叉連接聚集而形成雙股螺旋細絲（PHF），導致NFT形成；同時微管的扭曲變形使其不能正常輸送營養物質導致神經元末端的樹突和軸突發生營養不良性萎縮。

    1.2 誘發阿爾茨海默病（AD）的相關基因

    1.2.1 Aβpp基因

    首先發現的是位于21號染色體上的Aβpp基因突變，其突變位點位于裂解位點（α分泌酶位點）或者裂解位點附近（β和γ分泌酶位點）。目前認為其可能的發病機制為淀粉樣肽瀑流學說：Aβpp基因產生突變后，導致Aβpp主要經β分泌酶和γ分泌酶作用裂解為Aβ，Aβ聚集導致老年斑形成、突觸減少、神經功能失調、神經元死亡，促進阿爾茨海默病病情進展。

    1.2.2 早老素（PS-Ⅰ）基因和早老素（PS-Ⅱ）基因

    研究認為PS基因突變會導致：細胞骨架發生變化及細胞內鈣信息紊亂，增加細胞凋亡的敏感性；促進tau蛋白過度磷酸化及改變APP的剪切過程，使Aβ1-42的產生增加，從而加速神經炎斑及神經元纖維纏結的形成；Notch、Wnt/Wingless信號轉導系統失調，導致神經退行性變。梁平等研究發現，突變型PS-Ⅰ基因編碼的PS-Ⅰ蛋白質與預期的γ分泌酶的作用是一致的，其分泌的致病性更強的Aβ1-42亞型有明顯增加。

    1.2.3 載脂蛋白ApoE基因

    ApoE蛋白運送膽固醇及磷脂的功能在突觸膜重建中起著重要作用。ApoE編碼基因具有明顯的遺傳多態性，有3個共顯性等位基因ε2，ε3,ε4與阿爾茨海默病（AD）的發病有密切的相關性。流行病學研究發現ApoEε4等位基因的存在雙倍增加了阿爾茨海默病（AD）發生的危險性，而且還顯著增加了早發阿爾茨海默病（AD）可能性。而ApoEε2和ApoEε3與阿爾茨海默病（AD）的危險性下降有關，其中ApoEε3可抑制老年斑和神經元纖維纏結的形成。

    目前還發現了其他的阿爾茨海默病（AD）易感基因，如9號染色體9q22的UBQLN1基因、低密度脂蛋白受體相關蛋白基因、及二氫脂酰胺琥珀酰轉移酶基因等。

    1.3 膽堿能損傷學說

    膽堿能損傷學說是較早公認的阿爾茨海默病（AD）學說。出現阿爾茨海默病（AD）病理過程時基底前腦區的膽堿能神經元丟失，膽堿乙酰轉移酶和乙酰膽堿酯酶活性下降，導致乙酰膽堿的運輸、合成、釋放、攝取減少，學習和記憶力衰退，被認為是衰老老年癡呆癥的重要病因。這一假說已被尸檢所證明。

    1.4 神經細胞鈣平衡失調學說

    流行病學和病理學研究發現，腦老化和老年癡呆與腦血管鈣代謝失衡有密切關系，細胞內Ca2+濃度過高或Ca2+超負荷會使鈣依賴性生理生化反應超常運轉，耗竭ATP,產生自由基，甚至引起細胞死亡。

    1.5 自由基損傷學說

    阿爾茨海默病（AD）患者的超氧化物歧化酶及腦葡萄糖-6-磷酸脫氫酶等酶活性增強，導致氧化應激增加，自由基淤積，造成膜損傷導致細胞內環境紊亂，細胞老化、死亡；產生過氧化，使核糖核酸失活，造成DNA和RNA交聯，觸發DNA突變。過氧化脂質分解時可產生丙烯醛等醛類，這些醛類與磷酸及蛋白結合形成脂褐素，沉積于腦導致智力障礙。

    1.6 興奮性氨基酸毒性學說

    近年來，興奮性氨基酸尤其是谷氨酸（Glu）的興奮性神經毒性作用越來越受到重視。Glu及GluR參與了神經元的興奮性突觸傳遞，調節腦多種形式的學習和記憶等。Glu參與阿爾茨海默病（AD）發病的機制可能為Glu的快速興奮作用，引起去極化，Cl-、Na+及水內流，導致細胞滲透性溶解；因去極化激活膜電位依賴式GluR，使Ca2+大量內流，細胞內Ca2+超載，激活磷酸肌醇環路，破壞細胞的超微結構，使神經元潰變死亡。

    1.7 炎性反應學說

    免疫組化研究證實老年斑內含有補體、急性期蛋白、激活的小膠質等炎性標記物，提示老年斑是一個局部的非免疫介導的慢性炎性反應。體外研究證實Aβ可激活膠質細胞，產生炎癥介質，引起神經毒作用。臨床研究發現，風濕性多發性關節炎患者在長期服用抗炎藥物后，與同齡老年人相比阿爾茨海默病（AD）患病率顯著降低。

    2.阿爾茨海默病（AD）的藥物治療

    2.1 抑制兩大阿爾茨海默病（AD）分子標志物形成的藥物

    2.1.1 抑制Aβ形成和沉積的藥物

    Aβ形成過程中的分泌酶是新藥開發的重要切入點。一是通過增強α分泌酶活性，抑制β和γ分泌酶活性減少Aβ生成，目前尚停留在動物實驗階段。其二是尋找β和γ分泌酶抑制劑。目前通過已篩選獲得多種γ分泌酶抑制劑，例如LY-411,575、BMS-289948，這些藥物有一定效果，但存在副作用，如LY-411,575會導致胸腺萎縮、炎癥細胞浸潤等。動物實驗發現，β分泌酶基因缺陷型小鼠不產生Aβ，提示可以將β分泌酶（BACE）抑制劑看作是生成Aβ的關鍵限速酶，抑制BACE活性的藥物可能具有更好的療效。