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    他汀類藥物通過抑制 3- 羥基 -3 甲基戊二酸輔酶 A 還原酶（HMGCR）降低低密度脂蛋白（LDL）膽固醇濃度，從而相應降低心血管疾病風險。他汀已經成為最為廣泛應用的藥物，然而近來 Sattar 等發表的一篇 meta 分析及 FDA 對他汀安全性重新評估發現，他汀能增加新發 2 型糖尿病的風險

    .但他汀類藥物升血糖作用的具體機制還不甚明確，是否也可以用降低 LDL 膽固醇的機制解釋？或者是一種他汀的其他藥物作用？近期 Swerdlow 教授領銜的多國研究團隊深入探討了他汀類藥物升血糖的作用機制，具體評估其是否與 HMGCR 受到抑制有關，即觀察 HMGCR 抑制與 2 型糖尿病及體重的關系，文章近日在線發表在 The Lancet 雜志。

    該項研究整合了人群遺傳學研究和臨床試驗的結果，數據來源于 43 項遺傳學研究，共計 223463 名個體。研究者采用孟德爾隨機化原理，使用 HMGCR 編碼基因的常見突變（單核苷酸多態性位點 rs17238484 和 rs12916）作為他汀類藥物發揮藥物靶標作用的自由無偏差的替代。

    研究人員進一步分析這些突變體與血脂、血糖、胰島素濃度、體重、腰圍以及 2 型糖尿病發病率之間的關聯性，這有助于提示抑制 HMGCR 涉及的內在機制。為了進一步驗證基因與藥物療效之間的一致性，研究還收集了探討他汀類治療對 2 型糖尿病發病風險的臨床試驗并進行 meta 分析，在觀察結果中增加了體重相關性的評價。

    研究結果顯示 rs17238484-G 等位基因個體平均 LDL 膽固醇水平下降，但體重、腰圍、胰島素濃度和血糖濃度升高，即 2 型糖尿病發病風險增加。Rs12916-T 等位基因個體有類似的結果。此外，在 129170 名參與臨床試驗的個體中，他汀類藥物治療 1 年隨訪時 LDL 膽固醇平均下降 0.92mmol/L,而體重平均增加 0.24kg;到平均隨訪 4.2 年后，他汀治療組新發 2 型糖尿病風險比較對照組增加，并且體重增加在強化劑量組較中等劑量組更為明顯。

    研究結果提示他汀類藥物增加 2 型糖尿病的發病風險至少部分可以用 HMGCR 受到抑制解釋。2 型糖尿病是心血管疾病的一大等危癥，他汀類藥物增加 2 型糖尿病發病率，可能會影響其在心血管獲益方面作用。

    此項結果的重要意義在于進一步提供了機制方面的證據，但并不會改變現行指南中推薦使用他汀預防心血管疾病的意見，因為即便是糖尿病患者仍然能從使用他汀降低心血管并發癥發生風險中獲益。

    此外，該研究還提示他汀治療能增加體重，建議在使用他汀預防心血管事件的同時，有必要強調體重最優化管理、健康飲食和保證充足的體能鍛煉，這些措施也能在一定程度上降低 2 型糖尿病的發病風險。