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    淋巴瘤是最常見的血液學惡性腫瘤，2013年，美國大約出現了79000名新病例。盡管患者的預后得到改善，但是復發仍然是常規細胞毒性療法的常見問題。最近，很多引發細胞性活動比如細胞凋亡，血管生成和細胞運動的基因和分子機制被更加清晰的描述出來。這些新的發現和高通量篩查技術的到來導致了很多靶向特定突變和/或解除對轉錄控制影響的化合物的發現。在本文中，研究者對引發淋巴瘤細胞進程并代表了潛在治療靶點的基因和分子活動進行概述，并對其簡潔的論述選擇生物標記的預后意義。醫脈通對其進行編譯，希望對讀者有所幫助。

    相關資訊：淋巴瘤中基因和分子靶點的預后和治療意義（一）

   【淋巴瘤的細胞周期異常】

    BCL-6,CCND1,c-myc和BCL-2是細胞周期調節蛋白。這些蛋白質可以通過染色體易位比如t（8:14），t（14:18）， t（11:14） 和 t（3:14）產生，并***影響預后。有時可觀察到其中兩種或三種蛋白質共同表達。這一結果通常被假定為更加侵襲性的疾病進程，預后更差。蛋白過表達，除了染色體斷裂，也可能是由于基因擴增或啟動區突變編碼基因，通過分子檢測進行分析有助于預后。

    【BCL-6】

    BCL-6在淋巴球生發中心（GC）調節B細胞受體（BCR）介導的生存和免疫球蛋白（lg）親和力成熟的生理學水平上表達。Lg的親和力成熟進程——有助于記憶B細胞和漿細胞的形成——是由抑癌基因TP53基因減弱和DNA損傷傳感器ATR激酶功能造成BCL-6介導的基因不穩定性的結果。不像正常GC的發展，BCL-6可以在淋巴瘤中被組成性激活，促進淋巴細胞增殖和分化阻塞。通過IHC對BCL-6高表達的鑒定可導致蒽環霉素基礎化學療法治療不同淋巴瘤的無病生存期（DFS）和無進展生存期（PFS）增加。

    在化學療法中加入利妥昔單抗治療BCL-6陽性淋巴瘤可能不會達到與BCL-6陰性淋巴瘤相似的優勢，尤其是DLBCL.因此，為了克服BCL-6的較差預后意義，以Bcl-6為靶點的靶向療法可以克服淋巴瘤中的轉錄抑制和分化阻塞。在淋巴瘤細胞系和異種移植小鼠模型中，肽類抑制劑和熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑顯示出良好的BCL-6抑制和抗淋巴瘤活性，這一結果需要經臨床試驗驗證。

    【BCL-2】

    BCL-2家族蛋白是程序性細胞死亡的重要調節器。染色體易位t（14:18）在濾泡淋巴瘤（FL）中較常見，在其它淋巴瘤中較罕見，這種易位導致BCL-2蛋白轉錄增加。BCL-2高表達具有抗細胞凋亡功能，由此對化學療法產生抗性。它似乎能導致化學療法治療不同類型淋巴瘤的OS、DFS降低，預后較差。與BCL-2陰性淋巴瘤相比，在化學療法中加入利妥昔單抗不一定能改善一些BCL-2陽性淋巴瘤的預后。反義寡核甘酸（ASO）和小分子BCL-2抑制劑可以抑制BCL-2介導的化學療法抗性，抑制細胞系和小鼠模型的癌癥進程，在臨床研究中的調查很活躍。

    在復發/難治（r/r）NHL臨床試驗中，ASO聯合利妥昔單抗療法顯示總緩解率（ORR）超過40%.Bcl-2小分子抑制劑比如ABT-263,ABT-737,特別是ABT-199也納入臨床試驗研究范圍。在II期r/r慢性淋巴細胞白血病（CLL）研究ABT-199中，ORR為84%,20%的患者達到完全緩解（CR）。這一活性可以擴展至其它的難治CLL亞型，尤其是染色體17斷臂缺失的高危患者組。在不同的NHL研究中，所有淋巴瘤亞型都發生緩解，但是套細胞淋巴瘤（MCL）的緩解更加顯著。

    【CCND1】

    CCND1在細胞對不同**從G期轉化至S期的過渡期間發揮著重要作用。t（11:14）（q13:q32）易位導致CCND1過表達，反過來通過活化細胞周期依賴性激酶（CDK）促進細胞生長。這種易位常見于MCL,廣泛用于預后意義的研究。一項此類研究認為通過IHC檢測的CCND1表達是較差的預后標記，它導致5年生存期（30vs 86%;p0.0002）低于CCND1陰性MCL患者。