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    “第六屆慢性病毒性肝炎抗病毒治療難點和熱點學術會議”上，上海交通大學附屬第一醫院腎內科袁偉杰教授受邀與參會的感染科、消化科、肝病科醫生分享了腎內科醫生關于HBV相關腎炎的治療觀點。

    流行病學

    在HBV感染者中，腎臟損傷患者并不少見，但是國內缺乏此方面的流行病學調查，因此目前沒有具體的數據。

    袁教授引用了法國Amet等的一項流行病學調查結果，來警示臨床需要關注HBV相關腎炎的治療。Amet等的研究為一項前瞻性、多中心、橫斷面研究（HARPE研究），2014年發表于Liver international雜志。該研究結果顯示，在有血清肌酐（SCr）數據的233例患者中，45.5%的患者為慢性腎臟疾病1期[腎小球濾過率（eGFR）<90 mL/（min·1.73 m2）-1];在有eGFR及尿檢結果的113例患者中，慢性腎臟疾病1——3期者為64.6%.

    致病機制

    最早，循環中免疫復合物沉積學說被認為是HBV相關腎炎的機制。隨研究的深入，病毒直接損傷機制和免疫系統異常也被認為是致病機制。目前，普遍的觀點認為，HBV相關腎炎為綜合機制的結果。

    治療方法和難題

    基本原則和方法

    腎臟科的疾病表現已血尿、蛋白尿為主，HBV相關腎炎也是如此。袁教授說，在腎內科HBV相關腎炎的治療很棘手，一旦出現蛋白尿，HBV相關腎炎與原發性腎臟疾病的治療完全不同。治療的基本原則為降低蛋白尿、延緩腎臟疾病進展。具體的治療方法包括四個方面：①抗病毒藥物：競爭性抑制HBV DNA聚合酶，緩解蛋白尿；②糖皮質激素：抑制免疫和炎癥反應，減少蛋白尿；③免疫抑制劑：選擇性抑制T、B淋巴細胞**和抗體產生；④對癥治療：利尿、提高膠體滲透壓。

    治療難題一：免疫抑制劑的雙向作用

    袁教授對兩種藥物治療提出警示，他說，糖皮質激素和免疫抑制劑治療HBV相關腎炎就如同“走鋼絲”,因為這兩類藥物在發揮免疫抑制作用的同時還存在HBV**的風險，一旦增加了HBV**，除HBV對腎臟損害加重外，最大的危害是可能導致暴發性肝壞死。如何平衡免疫抑制治療的雙重作用非常困難，這是腎臟科醫生治療HBV相關腎炎的第一個難題。

    抗病毒治療作為HBV相關腎炎的第一道防線，其療效已經獲得了臨床研究的驗證。一項薈萃分析納入6項研究，以蛋白緩解率和病毒清除率作為主要終點，評估HBV相關腎炎接受抗病毒治療的療效。結果證明，不論是成人患者還是兒童患者接受抗病毒治療后，蛋白完全緩解率與部分緩解率之和均增加，且病毒抑制率也達到了滿意的程度。這一薈萃分析結果為臨床單純應用抗病毒藥物治療HBV相關腎炎提供了理論依據。

    實際上，臨床治療HBV相關腎炎并非單純應用抗病毒治療。一些輕癥、中度蛋白尿且無嚴重并發癥的患者應用單純抗病毒治療可獲得好的療效。但是對于大量蛋白尿、低白蛋白血癥的患者，單純抗病毒治療的療效并不顯著，這部分患者需要抗病毒藥物與免疫抑制劑的聯合治療。Zheng等的一項薈萃分析證明，抗病毒藥物與免疫抑制劑的聯合治療能夠降低蛋白尿，并增加血白蛋白濃度。

    《中國慢性乙型肝炎防止指南》中有關于化療和免疫抑制劑應用患者的抗病毒治療時機建議：①若HBsAg陽性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定或其他核苷（酸）類似物；②對HBsAg陰性、抗HBc陽性患者，在給予長期或者大劑量免疫抑制劑或細胞毒藥物治療時，應密切檢測HBV DNA和HBsAg,若出現陽轉則應及時加用抗病毒治療。這兩條建議是目前腎臟科醫生治療HBV相關腎炎患者時所遵循的抗病毒治療時機。

    同樣，腎臟科醫生給予HBV相關腎炎患者抗病毒治療的療程和藥物選擇也按照《中國慢性乙型肝炎防止指南》中的相關建議，具體包括：①基線HBV DNA<2000 IU/mL的患者，在完成化療或者免疫抑制劑治療之后應當繼續抗病毒治療6個月；②基線HBV DNA>2000 IU/mL的患者，應當持續治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標準；③對于預期療程≤12個月的患者，可以選用拉米夫定或替比夫定；對于預期更長的患者，應優選恩替卡韋或阿德福韋酯；④IFN有骨髓移植作用，應當避免選用。

    治療難題二：抗病毒藥物的腎臟損傷

    腎臟科醫生治療HBV相關腎炎患者時，需要面對的第二個難題是，需注意核苷（酸）類似物長期應用的腎臟安全性問題，需要評估藥物的抗病毒療效與腎臟損傷，選擇合適的藥物。研究顯示，腎臟損傷最多的見于兩種核苷酸類似物--阿德福韋酯和替諾福韋酯。

    APASL和EASL指南中對于此類藥物的應用給予了特別的監測和治療推薦：①在抗病毒治療過程中，若使用替諾福韋酯或阿德福韋酯，應監測腎功能；②阿德福韋酯或替諾福韋酯治療HBV感染過程中，應密切注意其對近端腎小管的損傷和其骨骼毒性；③服用腎毒性藥物的患者和服用替諾福韋酯或阿德福韋酯（10 mg/d）的患者，需適當監測腎毒性和調整藥物劑量；④伴有腎功能不全或腎功能衰竭的乙型肝炎患者，其接受抗病毒治療的適應癥與腎功能正常者類似；⑤由于目前所有的核苷酸類似物都是經過腎臟排泄，所以GFR<50 mL/min的患者應減少其藥物劑量；GFR 30——49 mL/min,劑量減半或隔天服藥；GFR 10——29 mL/min者隔2日服藥；透析患者應于透析后服用一次藥物。

    報告最后，袁教授對HBV相關腎炎的治療做了概括總結，提出了以下4點：①必要性：在激素及免疫抑制劑治療腎病前，預防性抗病毒治療對隱匿性乙型肝炎有利；②有效性：核苷（酸）類似物對乙型肝炎相關腎炎的治療有效；③選擇性：應根據患者腎功能狀態決定核苷（酸）類似物的種類、劑量，并進行調整；④保護性：密切監測小球及小管功能，并進行調整。

    （文章整理自上海交通大學附屬第一醫院袁偉杰教授的演講幻燈 .）