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    腦卒中與他汀類藥物的關系已經在近幾年的流行病學研究中被確認，并逐漸引起臨床醫生的重視。有研究發現在腦卒中治療中，早期或大劑量使用他汀類藥物能顯著獲益，這除了他汀類藥物有效的降脂效果外，其多效性效應起到了重要作用，對認清腦卒中和他汀類藥物之間關系非常必要。盡管有報道稱他汀類藥物有可能會增加顱內出血風險，又或者存在肌病及轉氨酶升高等不良反應，但他汀類藥物還是安全的，且對于缺血性腦卒中患者而言，服用他汀類藥物帶來的獲益更明顯。現就近年有關腦卒中與他汀類藥物之間的相關性研究進展做一綜述。

    慢性病，尤其是血管疾病，是首要的導致致死、致殘的原因。雖然目前腦卒中得到預防和治療，但在發達國家中，仍是最大的致殘原因。在一些發達國家中，一級預防得到了較好實施，但是在1/3的既往有腦卒中和短暫慢腦缺血發作（TIA）史的患者中，二級預防還未得到很好的實施。在中國的中老年人群中，腦血管病也是死亡和致殘的主因，甚至相對于西方國家而言，致死率和致殘率更高。如今，在中國約有700萬腦血管病患者，其中70%為缺血性腦卒中。目前，明確既往有腦卒中史的患者在未來十年中，再次腦卒中的風險有43%.因此，面對如此高發病率，中國也應該和其他中低收入國家一起，開始評估預防腦血管疾病中的一些模式。在治療腦卒中的指南中推薦所有有過一次急性缺血性腦卒中或TIA史的患者應該予以3種藥物預防止療：降血壓、抗血小板聚集和他汀類藥物。過去10年里，大量證據明確闡述了他汀類藥物能很好改善缺血性腦卒中患者的預后。

    一、他汀類藥物的作用機制

    他汀類藥物是3羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，能降低膽固醇，改善動脈粥樣硬化，減少心血管病發病率和病死率。他汀類藥物減少內源性膽固醇的合成，增加低密度脂蛋白（LDL）受體表達，使得LDL-C清除和攝取增加。機制是他汀類藥物和HMG-CoA結構同源，后者競爭性的取代了酶，阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑以達到抑制膽固醇合成的目的。還能減少肝臟儲存，增加LDL受體合成。動物模型揭示了他汀類藥物通過增加一氧化氮（NO）而增加腦血流、抗谷氨酸興奮性毒性，使得血管和神經再生。更重要的是他汀類藥物有多效性效應，能改善內皮功能，減輕炎癥反應，增加血小板穩定性，抗血小板聚集。他汀類藥物的多效性作用機制是通過抑制了類異戊二烯的中間物，阻斷甲戊二羥酸途徑和干擾小G蛋白功能。小G蛋白包括Ras、Rac1、RhoA,參與了血管相關的幾個信號通路。這些通路調制活性氧（ROS）的生成：NADPH氧化酶（respiratory burst oxidase homologue,Rboh）和內皮素-1降低內皮一氧化氮合酶（eNOS）mRNA穩定性并解偶聯；也調節血管緊張素1受體基因表達。他汀類藥物激活PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）/Akt信號來發揮NO生物利用度的附加效應，增大eNOS磷酸化作用，減少內皮素-1.這使得ROS和NO的產生和利用發生變化，從而增加了血管舒張，促進血管再生，減少氧化應激和炎癥反應。

    二、他汀類藥物的分類

    目前市場上常見的他汀類化合物主要有：阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、氟伐他汀（fluvastatin），見表1.除了化學組成不同，分解代謝也多樣化。阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀由細胞色素P450 3A4代謝；氟伐他汀和瑞舒伐他汀由細胞色素P450 2C9代謝；普伐他汀被硫酸鹽降解。西立伐他汀（serivastatin）由于在2001年報道有致命性橫紋肌溶解癥，故已經退出市場。匹伐他汀（pitavastatin）由日本科學家在2003年合成，但目前只能在印度和韓國市場中見到。親水性他汀（如瑞舒伐他汀、普伐他汀）主要是通過一種化學有機陰離子，運輸多肽，被肝臟攝取。反之，親脂性他汀可以在肝外細胞膜中被動擴散。這樣，親脂性他汀（如阿托伐他汀，辛伐他汀等）能更好的穿過血腦屏障，與中樞腦區相反應，影響交感、副交感神經系統的活動。這樣親脂性的他汀類藥物持續的起到減少交感神經輸出的作用，這種作用調節中樞腦區的氧化應激，影響了自主神經系統，減少ROS,增加NO產生，這與腦血管疾病的病死率有關。

    三、近年來他汀類藥物的相關研究

    許多研究指出，在腦卒中發生前后使用他汀類藥物，能降低病死率，改善長遠期結局。缺血性腦卒中患者住院期間使用他汀類藥物能降低一些復合結果的再發，包括腦卒中、缺血性心臟病和全因死亡，而缺血性腦卒中治療過程中終止他汀類也會帶來一些不良后果，如急性缺血性腦卒中發生后1年全因病死率會達到50%.

    在多個觀察到的流行病學研究中發現，血清中高水平的總膽固醇及LDL-C和腦卒中風險相關。在缺血性腦卒中發生后使用他汀藥物可以減少風險。基于NCEP ATPⅢ，治療血脂異常的主要目標是LDL-C,就目前所知的心血管風險因素[吸煙、高血壓病，高密度脂蛋白（HDL-C） <40 mg?dL-1、男性<55歲或女性<65歲發生冠心病（CHD）],還有CHD等危癥[糖尿病、其他形式的動脈粥樣硬化、腹主動脈瘤、先天性腎上腺皮質增生（CAH）],其中有0或1個風險因素的目標人群LDL-C而言<160 mg?dL-1,有2個風險因素的人群LDL-C降至130 mg?dL-1,那么10年心腦血管事件風險將會<20%.有CHD高危因素或者一個CHD等危癥，或2個CHD風險因素的患者，由于10年風險將>20%,推薦LDL-C目標控制在100 mg?dL-1以下。

    2006年的積極降低膽固醇預防卒中再發（SPARCL）研究中，通過對4 731例服用阿托伐他汀的患者檢測LDL-C水平，平均隨訪4.9年，提示每日給予阿托伐他汀80 mg?d-1相對安慰劑組可全面降低16%的腦卒中再發，5年時間跨度的絕對風險降低2.2%,而動脈粥樣硬化的相關獲益更明顯。降低50%LDL-C將降低31%的腦卒中風險，LDL-C <70 mg?dL-1和降低28%腦卒中風險相關。盡管可能的肝酶升高和肌病是他汀類藥物的不良反應，但在臨床中他汀類藥物的顯著風險獲益還是被廣為肯定。在最新的AHA/ASA指南中也推薦動脈粥樣硬化缺血性腦卒中和TIA患者，如無CHD,將LDL-C降低50%或者目標降至70 mg?dL-1將獲得最大效益。

    2009年的他汀一級預防評估（JUPITER）研究中，選取一些LDL-C <130 mg?dL-1的患者（表面上看上去低風險的人群），但這些人群的高敏C反應蛋白（hsCRP）較高（>2 mg?L-1）因此仍然存在高風險。在這個試驗中使用瑞舒伐他汀20 mg?d-1后，LDL-C降低50%、hsCRP降低37%、腦卒中風險降低48%.

    四、他汀類藥物和顱內出血

    流行病學和觀察性試驗都顯示低膽固醇和出血性腦卒中有關系。SPARCL研究中出血性腦卒中的總發病率較低（1.8%），試驗顯示阿托伐他汀降低21%致命、非致命腦卒中相關風險，但這種效應被增加出血風險所部分抵消，所以匯總后總降低腦卒中風險16%.使用Cox多變量回歸分析，男性，高血壓病，年齡和出血或小血管卒中是出血性腦卒中的相關***風險因素。在治療過程中，使用他汀類藥物并未增加出血風險，相反，SPARCL試驗反駁了既往幾個心血管試驗，隨著LDL-C大幅下降，并未觀察到顱內出血增加。

    同時，越來越多證據顯示在缺血性腦卒中和動脈瘤相關的蛛網膜下腔出血后使用他汀類藥物可能獲益。還有實驗證明在自發性顱內出血（ICH）發生后短期內服用他汀類治療，或之前服用過他汀類藥物的患者，可能有較好的轉歸，降低了病死率。有試驗發現在ICH發生后仍持續使用他汀類藥物治療可以和早期神經學改善有關，同時可降低6個月內的病死率。在出院病例中發現使用他汀類藥物能降低美國**衛生研究院卒中量表（NIHSS）的評分，鑒于NIHSS>15分可能造成腦卒中發生后90 d內死亡風險升高，故建議在ICH發生后仍有必要繼續服用他汀類藥物。不少流行病學調查也發現總膽固醇水平和LDL-C較低和出血性腦卒中有關。雖然他汀類藥物的確可能增加了顱內出血，但是確實降低了腦卒中的風險。目前沒有證據提示服用他汀類藥物治療后，LDL-C水平與出血風險相關。因此，即使有可能發生顱內出血，但是正在服用他汀類藥物治療的腦卒中患者還是可以從中獲益。

    五、他汀類藥物的不良反應及不耐受管理

    他汀類藥物雖然安全有效，但是仍然因為一些不良反應被患者擅自終止。他汀類藥物對脂肪酸氧化有不利影響，降低肌膜膽固醇，消耗類異戊二烯，干擾鈣穩態和脂類化合物代謝，導致自身免疫現象，增加細胞內脂質，使得線粒體功能失調，抑制輔酶Q和輔酶Q10的產生，導致一系列他汀類相關不良反應。他汀類藥物也可能通過泛激素蛋白酶通道（UPP）的蛋白折疊破壞骨骼肌外膜。眾所周知，肌細胞外膜主要由磷脂質組成，而在他汀類藥物治療過程中，對脂代謝的影響使得肌細胞凋落和修復平衡被破壞，使得肌肉反應應答受影響。在基因層面上，他汀類藥物也導致人肌細胞的抗凋亡基因（Birc4）抑制，促凋亡基因（Cflar）激活。

    有學者認為人體對他汀類藥物所致肌病的易感性是由于基因因素。其中，主要的他汀類藥物不良反應是與肌肉相關的并發癥（肌痛，橫紋肌溶解）、肝損傷、腎損傷（蛋白尿）、頭痛、皮疹和胃腸道不適。對于年齡>80歲的患者來說，這些不良反應更明顯，尤其是肝病和肌病、慢性腎功能不全合并糖尿病或高脂血癥的患者，或者和他汀類同服的藥物（貝特類，華法林，環孢霉素，大環內酯類，異搏定或胺碘酮等），因為代謝的競爭而容易導致發生不良反應。目前看來，肌痛是導致他汀類藥物不耐受的最主要因素。

    目前的數據提示，每1×106張他汀類藥物處方中才可見報道1.5例由于致命橫紋肌溶解癥導致的死亡病例。其他肌病相關的不適，包括肌肉抽搐和乏力，可伴隨提示肌肉損傷的標志物——肌酸激酶（CK）升高。

    管理他汀類藥物不耐受的第一步策略是排除可能升高肌病/橫紋肌溶解癥或肝酶異常等風險的外界因素。其他策略是交替治療，隔日服用非他汀降脂藥物，降脂保健品和特殊藥物療法。

    六、其他降脂藥和腦卒中

    他汀類藥物外的其他降脂藥還不能確定能降低腦卒中風險，比如Ezetimibe能降低LDL-C,但是還無法改善動脈粥樣硬化。煙酸能升高LDL降低LDL-C,但目前還沒有試驗能證明臨床預后。在流行病學研究中，三酰甘油一直是不被堅定認為與腦卒中有關，但是在心血管病預防中，貝特類藥物仍然被認為是臨床試驗的目標。包括非諾貝特和吉非羅齊，都能降低LDL-C,三酰甘油，升***DL-C,尤其吉非羅齊能減少心肌梗死的發生，但是在目前的一些Meta分析中只能說他們在冠脈疾病中起到作用，而無證據明確表明能影響腦卒中。

    七、目前他汀類藥物的使用情況

    SPARCL試驗中提示，老年人相較于年輕人更需要他汀類藥物治療，但是效果往往不好，主要與年齡有關。65歲以上的患者罹患高血壓病、頸動脈狹窄和有吸煙史較年輕人更常見，但是依從性又不佳，所以對腦卒中風險的降低程度也相對較差。研究證實，腦卒中患者的臨床轉歸取決于腦卒中嚴重程度。小卒中的預后較好，FASTER試驗研究了小卒中或TIA使用他汀類藥物治療后的臨床效果，提示辛伐他汀對小卒中和TIA患者并未影響其病死率和功能轉歸。這可能是與小卒中本身的良好預后有關，因此服用他汀類藥物已經很少能從中獲益，以為本身較好的預后不可能再被改善了。

    在中國，除了一些腦卒中高危人群有顯著證據表明服用他汀類藥物能獲益，在其他缺血性腦卒中患者中，能使用他汀類藥物進行二級預防的還很少。中國專家在2007年1月提出了共識，2010年2月發表了中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2012.他汀類藥物治療推薦目標LDL-C ﹤190 mg?dL-1,或者降低30%——40%.對于有多個風險因素的高危患者建議LDL-C ﹤70 mg?dL-1,或降低至少40%的LDL-C水平。

    調查發現，有3/4動脈粥樣硬化所致的缺血性腦卒中患者沒有使用他汀類藥物治療；而在那些應用他汀類藥物的患者中，相當一部分未從腦卒中一開始就服用，并且服用的劑量也不足以降低50%LDL-C水平，或者達到目標水平（﹤70 mg?dL-1）。為什么中國醫生沒有對那些患者推薦使用他汀類藥物呢？可能是與大多數的臨床研究針對于西方人群，而中國患者是否真的也能從中獲益不得而知有關。又或者中國人的獲益和西方人不相同？又或者中國人相對于西方人顱內出血的風險更高？又或者雖然出院后醫生給予了他汀類藥物處方，但是患者往往很難長期堅持？又或者醫生對降低LDL-C的重要性知之甚少，只知道對于高膽固醇血癥的患者予以降脂治療？目前他汀類藥物治療的費用，至少在中國是不菲的。盡管如此，仍然看到他汀類藥物的應用率每年正在增長，還是應歸功于諸如SPARCL這樣的大量證據和指南的更新起了積極的引導作用。他汀類藥物治療的大規模臨床試驗都證實是安全有效的。估計如果有80%的缺血性腦卒中患者服用他汀藥物能降低LDL-C水平并達到SPARCL中推薦的目標，每年中國可以減少再發腦卒中13 000例。自從2006年的SPARCL試驗后，越來越多患者接受他汀類藥物治療。在GWTG-Stroke研究中，他汀類藥物處方量從2005年的75.7%增至2007年的83.5%.作為醫生而言，嚴格遵循指南，提高對他汀類藥物在預防腦卒中的作用機制認識，極為重要。因此，預防腦卒中還是有很長的路要走。

    作者：復旦大學附屬華山醫院靜安分院老年病科  章順軼，袁瑩

    來源：中國臨床神經科學2014年第22卷第6期