男受被做哭激烈娇喘gv视频,成人片免费网站,今天高清视频免费播放作文,欧美大片ppt免费

NKD基因最早是以“體節極性基因(segment polarity gene)”被發現的，是比較保守的與早期發育相關的因子。脊椎動物基因組中NKD基因主要編碼NKD 1和NKD2兩個分子。 NKD1、NKD2基因CpG島甲基化及表達異常與腫瘤的生長、侵襲及預后之間關系緊密。NKD基因家族是Wnt信號通路中備受關注的因子之一。據Yan D等報道, NKD蛋白通過自身NHR1中的EF-hand位點與胞質蛋白Dishevelled結合并發生相互作用，作為抑制劑參與經典Wnt pathway的負性調控，從而抑制腫瘤組織的生長、浸潤及遷移。許多腫瘤發生正是以Wnt信號傳導通路的激活為特征的，該信號通路通過促進生物體內細胞的增殖、侵襲及遷移，進而促進腫瘤的發生與發展。本綜述借助最近的研究結果，重點闡述NKD基因與多種腫瘤相關的研究進展。

1、NKD1、NKD2基因簡介及生物學功能

NKD (Naked Cuticle Drosophila)于果蠅體內最先發現，廣泛表達于多種正常組織中，其基因突變會導致果蠅分節運動的缺失。此后，相繼報道了NKD的兩個同系物NKDl和NKD2，NKDl、NKD2基因分別定位于染色體16q12. 1及5p15.3上，兩者都是由10個外顯子及10個內含子構成。NKD1、NKD2蛋白分別由相應的基因編碼470、451個氨基酸組成，人源NKD1、NKD2蛋白的整個氨基酸序列僅有43．8％的同源性，而小鼠的同源性高達70%。相關實驗數據證實在肝癌、胃癌、直腸癌及乳腺癌中NKD1、NKD2基因定位的相關位點頻繁的發生雜合缺失(Loss of heterozygosity,LOH) ，提示NKD 1、NKD2基因可能與腫瘤的發生發展密切相關。Dong Y等研究發現在NKD1、NKD2轉錄起始位點區域存在CpG島，揭示了NKD甲基化改變會影響其基因的水平，同時研究證實NKD1、NKD2基因區高甲基化狀態可降低自身的轉錄水平，導致腫瘤的生長失控。

從結構上看NKD蛋白家族存在四個保守區域，包括：1）最保守區域Naked homologous region 1(NHR1)，該區域中的EF-hand活性結構位點與DSO蛋白及其同源蛋白相互作用的結構域，此外，該位點還能夠選擇性的與Dishevelled和Zn2+結合，而不與Ca2+結合，抑制Wnt信號傳導途徑的活化來發揮抑瘤作用。Li Q等的研究證實因NKD 1中EF-hand結構紊亂而形成的突變小鼠存在**的形成障礙。2)被酰化的N-端36個氨基酸中第二個殘基與鄰近的順式作用被酰化的殘基。3)NKD中236-265位的殘基。4)C-端延伸段的多組氨酸。NKD2蛋白的C-端呈高度紊亂狀態，而N-端包含EF-hand位點、十四酞化、囊泡識別區、Dishevelled結合區域和膜靶向結合位點等大部分功能區域，而且NKD2能與TGFα, PR130等蛋白結合并相互作用，使NKD2形成穩定結構或發生橫向改變，NKD2通過與以上蛋白的結合位點來發揮轉運蛋白作用的，研究表明NKD2的同系物NKD1還有調節粘附蛋白的功能。

2 、NKD1、NKD2與Wnt信號通路的關系

2. 1  Wnt通路

Wnt信號途徑被分為具有“決定細胞命運”作用的經典Wnt通路（又稱Wnt/β-catenin通路），β-catenin屬于經典Wnt途徑中的核心分子，β-catenin的核內聚集為此信號通路被激活的標志，剩余兩通路為非經典Wnt信號通路，包括控制平面細胞極性的平面細胞極性(The planar cell polarity PCP)通路及調節細胞運動的Wnt/Ca2+信號通路。

Wnt信號通路在胚胎發育、能量代謝、干細胞穩定及腫瘤發生、發展方面的作用十分重要。Wnt信號通路參與調控多種腫瘤的形成、發展、侵襲、轉移等眾多病理進程. 研究發現Wnt通路中Survivin、APC、SFRP-2/4/5、WIF-1和DKK-3直接或間接參與Wnt通路，進而參與了口腔癌的多種生物學行為。Pannone G等發現SFRP對口腔癌臨床特征的判斷具有高敏感性、高特異性及高精確性, 而WIF-1、DKK-3則呈高特異性、低精確度、低靈敏度。Wnt通路中的許多因子介導除腫瘤外眾多人體重大疾病生物學行為。例如：Ross等在研究Wntl，Wnt10b時發現Wnt信號通路調控脂肪的生成，該通路被激活時，抑制脂肪生成，通路被抑制時，促進脂肪生成，進而導致肥胖的發生；穩定β-Catenin的過表達促進毛囊發生，而特異性敲除β-Catenin后一個周期，毛發會完全消失；同時，Wnt信號傳導途徑中的TCF7L7基因的多樣性與二型糖尿病的發病存在密切關系；隨著對干細胞研究的深入，研究者發現在造血干、胚胎干、表皮干及腫瘤干細胞的維持中均存在Wnt信號通路的重要調控作用。

2. 2  NKD1、NKD2與Wnt通路

據報道，NKD1或NKD2可通過多種途徑介入調控Wnt信號途徑的異常激活，其可能機制包含：1、通過與胞質蛋白Dishevelled相關位點作用。經多名學者研究報道NKD1、NKD2均可經EF-hand活性位點與Wnt通路中Dishevelled蛋白的DIX/PDZ區域結合, 來拮抗經典Wnt及非經典Wnt/PCP信號通路。NKD2不僅可以直接作用于Dvl蛋白，還可以間接影響Dvl蛋白泛素化，通過抑制 Wnt下游靶基因的轉錄來抑制腫瘤的侵襲。另外，NKD2還可以通過TGFα與Dishevelled結合發揮作用。而NKD1能促進經典Wnt途徑“偏移”向非經典Wnt/PCP信號通路，行使“分子開關”的功能。Whart on等人也證實NKD蛋白通過結合或失穩Dsh/Dvl蛋白，進而行使抑制Wnt信號的轉導功能，但也有學者表示它是通過阻止非經典途徑中的Wnt-Ca2+途徑來抑制Wnt途徑的異常活化的。Axelrod J D等研究，NKD1還能夠競爭性結合Notch及其配體，表明NKD1在調節Wnt信號途徑的同時，還介導Notch信號通路的活化。同樣NKD2的過表達可參與腸癌的EMT進程并抑制腫瘤的侵襲和轉移。2、通過經典Wnt信號途徑中的關鍵因子β-catenin作用。β-catenin的核內聚集是該經典途徑被激活的標志。Guo J等認為在結直腸癌組織中NKD 1缺陷可使胞內游離β-catenin的穩定，避免被降解，促使結腸癌細胞的增殖，并進一步調節E-cadherin表達，使腫瘤出現侵襲及轉移。Van Raay等人研究表明因β-catenin位置的不同，NKD 1與β-catenin的關系也不同，NKD1抑制胞質內β-catenin的濃，度而抑制核內β-catenin的核聚集，由此表明NKD1通過對β-catenin核聚集的負向調控來調控Wnt信號途徑的。此外，NKD1還可以通過與核膜上的Imp-a3因子結合入胞核間接抑制核內β-catenin的富集，抑制該通路中相關靶基因的激活而發揮抑制Wnt信號途徑活化的作用。3、通過產生抑制因子相似的表型發揮作用。Zeng W等報道NKD1的超表達能產生與WIF-1 (Wnt抑制因子-1)類似的表型，行使抑制經典Wnt信號途徑的異常激活的功能。4、通過非經典Wnt/PCP途徑中c-JNK末端激酶發揮作用。據報道NKD1高表達還可激活c-JNK參與調控Wnt/PCP信號途徑，通過調控粘附蛋白活性及上皮細胞的極性來維持細胞極性及骨架的正常，最終抑制腫瘤的生長。Yan等人在研究NKD1和JUN-K末端激酶的相互作用時得出了相似的結論。

3、問題與展望

綜上所述，NKD1、NKD2在調控胚胎發生及細胞分化中發揮著重要作用，研究證實其mRNA表達異常介導多種腫瘤的發生及進展。近些年，NKD1、NKD2在腫瘤中作用機制的研究取得了飛躍性的進展，NKD1、NKD2作為轉錄調節因子調控Wnt信號途徑，不僅上調下游抑癌基因、抑制促癌基因的表達，又能與上游相關蛋白聯合調控多種腫瘤的生物學行為。研究還表明NKD1、NKD2與腫瘤的表觀遺傳學調控存在相關性，在眾多腫瘤中證實NKD1、NKD2的轉錄與啟動子區域甲基化情況緊密相連，且NKD1、NKD2有可能成為腫瘤的分子學水平診斷標志物，對腫瘤預后情況及用藥敏感性的判斷有一定價值。然而，在各種腫瘤中NKD1、NKD2的作用并不統一，甚至在同類癌癥中不同研究者得到的結果并不一致。NKD1、NKD2在乳腺癌、胃癌內體現抑癌作用，NKD1在結直腸癌、骨肉瘤中不僅表明抑癌作用，還體現了促癌作用，NKD2在骨肉瘤中亦發揮了兩種作用，甚至在非小細胞肺癌的研究中出現了mRNA高表達同時蛋白低表達的現象，出現已上現象可能與NKD1、NKD2 表達的人群特異性、組織特異性等有關，還是因為存在其他相關上下游分子相互作用所導致，目前研究尚不十分清楚。因此，NKD1、NKD2 在腫瘤中的具體分子作用機制尚需更深入的研究，以便更好地利用其促、抑癌的雙向作用指導臨床，為腫瘤的診治提供新的靶點。