妊娠期常見消化系統疾病的管理
了解妊娠期常見的胃腸道和肝臟疾病基于實踐診療中的現有證據和相關治療藥物的妊娠安全性信息，將有助于我們準確評估在妊娠期開展相應診療手段的獲益和風險，為懷孕和計劃懷孕的慢性胃腸道患者提供最佳的建議和管理。本文中整理了妊娠期常見的胃腸道疾病類型，供大家參考。
一、惡心和嘔吐
惡心和嘔吐是妊娠期常見的消化道癥狀，50%——90%的妊娠期婦女可出現，在妊娠期前3個月尤為常見，多達15%的孕婦癥狀持續超過16周或整個妊娠期，癥狀嚴重程度可從輕微到嚴重（妊娠劇吐）。胃運動障礙在妊娠期惡心和嘔吐的發病機制中起一定作用，但也存在其他因素，如與妊娠相關的前庭神經系統以及味覺和嗅覺的改變，行為和心理因素等。需提醒的是，除考慮妊娠因素外，尚需排除可能導致惡心和嘔吐的其他潛在病因。
多數出現惡心和嘔吐的妊娠期婦女無需使用止吐藥，可通過包括飲食調節（如少食多餐）等非藥物手段減輕癥狀。癥狀嚴重或不間斷者，則可考慮藥物治療以避免體重下降或脫水等并發癥的出現。常用的藥物包括甲氧氯普胺、普魯氯嗪、異丙嗪、曲美芐胺和昂丹司瓊。最近一項超過3400名孕婦的研究顯示，妊娠期前3個月服用甲氧氯普胺并未增加先天畸形的風險。Meta分析證實了琥珀酸多西拉敏（10g）與維生素B6（10g）聯合應用對胎兒的安全性。一項包括數千名妊娠期婦女的研究顯示，應用昂丹司瓊也未發現先天畸形的風險增高。對吩噻嗪類的研究也未發現增高的致畸風險，但應注意的是，這些藥物曾有報道出現新生兒戒斷癥狀和錐體外束影響。上述在妊娠期婦女研究中的證據提示這些藥物對胎兒是相對低風險的。
二、胃食管反流病（GERD）
GERD在妊娠期婦女中有較高的發生率，為30%——80%,原因可能與妊娠時胃食管連接處功能和結構的改變、雌激素升高導致的食管括約肌壓力降低和妊娠時的體重增加等有關。妊娠期GERD的癥狀與普通人群相比并無差異，孕前就診斷有GERD者，癥狀可隨妊娠期延長而逐漸加重。
癥狀輕微者，只需生活方式和飲食調整，如應告知患者少食多餐、睡前3h避免攝入食物、抬高床頭以及避免可能加重癥狀的姿勢等。上述方法無法緩解癥狀時，可考慮藥物治療。
抗酸藥是GERD治療的主要藥物，可有效緩解癥狀，動物實驗中未發現有致畸作用。需注意的是，三硅酸鎂大劑量長期應用，可出現胎兒腎結石、肌張力低下和呼吸窘迫等風險；碳酸氫鈉也有發生代謝性堿中毒和液體潴留的風險。作為黏膜保護劑的硫糖鋁不能被吸收，孕婦中應用的數具有限。
作為H2受體拮抗劑，有研究顯示接受雷尼替丁治療的孕婦發生早產的概率增高，但大型數據庫中的數據分析發現雷尼替丁并未對妊娠產生不利影響。其他H2受體拮抗劑在妊娠期間是否安全的動物或人群研究較少。
質子泵抑制劑（PPIs）中，動物研究發現治療劑量的奧美拉唑可導致胚胎和胎兒死亡風險增高，大劑量有致畸作用。但在一些前瞻性研究中奧美拉唑被證明是安全的。其他PPIs,如埃索美拉唑和蘭索拉唑，雖然動物實驗證實毒性較低，但由于人群試驗的缺乏，其安全性尚無明確結論。因此，PPIs只能用于其他治療無效，而又必需在妊娠期接受治療的孕婦。
對伴隨幽門螺桿菌（Hp）感染的GERD患者，由于目前證據表明根除Hp與否與GERD癥狀的嚴重程度、復發和疾病進展并無明確相關性，而且，用于根除Hp的三聯或四聯療法的藥物包括PPI或H2受體拮抗劑、鉍劑、克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和四環素等，其中鉍劑和四環素均有致畸作用。因此，基于Hp與疾病進展風險的關聯，以及治療藥物獲益和風險的綜合考慮，原則上不建議在妊娠期行根除Hp治療。
三、腸易激綜合征（IBS）
IBS在生育期婦女中占相當一部分。盡管妊娠期常伴有腹部不適，尤其是便秘，但目前尚不清楚妊娠對IBS癥狀的影響。有研究發現孕前診斷為IBS的患者流產和宮外孕的風險更高。
總體而言，IBS治療藥物中的瀉藥、止瀉藥和止痙藥等在妊娠期的安全性尚未被充分研究。盡管尚未最終確定，但一些證據表明洛哌丁胺在妊娠早期使用時可能與先天畸形有關系，因此，在妊娠早期應避免使用該藥。PEG的風險被認為較低。尚無磷酸鈉制劑在妊娠期應用的報道，但其潛在風險不能被排除，這些藥物應避免。
阿洛司瓊動物實驗未見生殖毒性，但缺乏妊娠人群的臨床數據。利福昔明在動物實驗中發現高劑量時具有致畸作用，但在人類妊娠中也無報道。因此，阿洛司瓊和利福昔明只有在無其他替代療法且利大于弊時才能在妊娠期使用。妊娠期豚鼠服用魯比前列酮后，流產率隨劑量增加而增高，但未見其致畸性風險增高。妊娠期婦女應用魯比前列酮治療便秘型IBS（IBS-C）也缺乏高質量的研究。
三環類抗抑郁藥在IBS的治療中日益普遍，但在妊娠期應用的安全性缺乏大型臨床研究。動物研究中，小鼠、大鼠或家兔口服高劑量時是否致畸尚存爭議。有報道顯示，妊娠期婦女服用阿米替林可出現嬰兒中樞神經系統影響、四肢畸形或生長遲緩。因此，阿米替林、多塞平和地昔帕明只有在對母親的益處大于對胎兒的傷害風險時才考慮應用。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）帕羅西汀、西酞普蘭和氟西汀在妊娠期的安全性有較多報道。SSRIs可通過胎盤，可能導致畸形。但在一項大型隊列研究中，妊娠期應用SSRIs引起死產、新生兒死亡的風險較低。最近一項Meta分析顯示，氟西汀和帕羅西汀可致顯著畸形。因此，在妊娠早期應避免應用氟西汀和帕羅西汀。
對屬于功能性胃腸道疾病范疇的IBS的治療，妊娠期應盡可能采納大部分指南推薦的生活方式療法，如飲食改變，對IBS-C者應增加纖維和水的攝入，對腹瀉型IBS（IBS-D）者應減少脂肪和牛奶的攝入。妊娠期藥物的應用，應全面評估藥物治療的獲益和可能帶來的潛在風險。
四、炎癥性腸病（IBD）
妊娠期IBD的活動性與自發性流產、早產、出生體重低有關，且增加了血栓栓塞的風險和緊急剖腹產的概率。因此，維持妊娠期IBD的緩解對母嬰的整體結局有益，應在孕前就接受治療。
柳氮磺吡啶和對氨基水楊酸鈉在妊娠期應用被認為是安全的，但應同時服用更高劑量的葉酸。最近，一個帶有鄰苯二甲酸酯糖衣的美沙拉秦制劑的妊娠安全性分級被美國食品與藥品管理局（FDA）由B類降為C類，原因是在動物研究中發現其可增加男性泌尿生殖系統畸形的風險。
糖皮質激素由于有增加高血壓和糖尿病的風險，故妊娠期婦女因IBD復發或高活動性而必需應用時應嚴格隨訪。有報道提示在妊娠期前3個月應用糖皮質激素會增加口面部畸形的風險，但在大規模人群研究中并未得到證實。妊娠后期服用糖皮質激素可能會導致新生兒腎上腺功能不全，故嬰兒在出生后應由兒科醫師進行檢查。
免疫抑制劑在妊娠期的應用充滿爭議。硫唑嘌呤（AZA）可以通過胎盤，多數研究顯示并不會增加新生兒崎形的風險，但最近一項Meta分析顯示，其會增加早產的風險。環孢菌素在IBD中的應用僅限于小部分在妊娠期出現嚴重復發的孕婦，且未發現風險增高。
甲氨蝶呤（MTX）和沙力度胺具有致畸作用，建議在嘗試懷孕前至少3——6個月停止用藥。如在接受MTX治療時受孕，需立即停止用藥，并開始大劑量葉酸替代療法，此外，應考慮治療性流產。
英夫利西單抗（IFX）和阿達木單抗（ADA）均是免疫球蛋白（Ig）G1抗體，可通過胎盤。小型研究提示，IFX在妊娠期短期風險較低，且不會致畸。ADA的研究數具有限，但無妊娠期服用ADA導致不良妊娠風險增高的報道。妥珠單抗通過被動擴散穿過胎盤。小型研究顯示，臍帶血賽妥珠單抗的濃度非常低，幾乎檢測不到（<2g/mL）。這類腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑對胎兒生長發育的免疫系統的長期影響以及新生兒傳染性疾病的風險目前仍然未知。
作者：上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科 上海市消化疾病研究所 茅益民；期刊來源：《胃腸病學》
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