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　　表觀遺傳機制參與肝纖維化發生

　　纖維化發生是在肝損傷修復中產生疤痕組織的重要過程，肌成纖維細胞（MFC）是成纖維性膠原疤痕組織的主要來源。

　　MFC在非損傷組織中少見，但在外傷、炎癥或感染時通過肝臟內駐留細胞、肝星狀細胞（HSC）的分化轉化，或循環纖維細胞浸潤和激活而產生，上皮-基質轉化（EMT）的可能來源尚存爭議。

　　大量文獻描述了信號傳導分子、轉錄因子控制MFC的主要纖維化發生特征，如收縮、遷移、增生、產生細胞外基質分子、表達促纖維化發生的生長和細胞因子以及對凋亡耐受。然而，目前尚不明確這些信號分子的作用，以及怎樣協同作用控制細胞的適應性，并引起產生MFC的物理和生化修飾。

　　已有報告表明，表觀基因組（epigenome）的調節子對MFC的表型和纖維化發生功能有著重要影響。表觀基因組為一項總體名稱，是指可調節的、適應性的生物學編碼，以及指令細胞怎樣詮釋其DNA基因組。表觀調節高度復雜，最具代表性的分子組份包括通過甲基化修飾CpG二核苷酸、人染色體組蛋白組份的大量翻譯后修飾、調節性非編碼RNA。微小RNA（microRNA，miR）最為被廣泛研究。表觀調節可在細胞內一次改變大量基因的表達狀態。這些機制操縱并決定了MFC的分化和發生、進展和逆轉。

　　非基因序列改變的表觀遺傳分子機制

　　組蛋白修飾   組蛋白乙酰化與基因活化及DNA復制相關，組蛋白去乙酰化和基因失活相關。組蛋白去乙酰化酶抑制劑Tricostatin A可抑制纖維化發生，提示對纖維化發生有“允許”性的總體效果。

　　DNA甲基化   基因組CpG甲基化可抑制基因轉錄。抑制蛋白-Wnt途徑通過表觀抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPAR-γ），使HSC轉分化激活。這一表觀調節包括PPAR-γ啟動子誘導和募集甲基化-CpG結合蛋白MeCP2，伴隨PPAR-γ的3’外顯子H3K27甲基化，導致抑制性染色體結構形成。

　　miR   miR作為在轉錄后水平調節基因表達的重要分子，參與肝纖維化發生最基本的細胞事件。對于健康肝臟，miR-29在HSC高表達；在纖維化發生過程中，促纖維化發生生長因子增加，以自分泌和旁分泌方式刺激HSC，抑制miR-29表達，進而導致促纖維化發生基因如Ⅰ型前膠原等表達抑制的解除。

　　高水平的miR-21減少抑制性Smad-7蛋白的表達，最終去除轉化生長因子（TGF）-β 信號負反饋，引起促纖維化，使 TGF-β 信號上調。miR-146a控制a-SMA和SMAD4蛋白表達，在HSC中顯著下調，其過度表達可導致凋亡增加。miR-19b和miR-335伴隨HSC激活下調，miR-19b調節TGFβRⅡ及SMAD3表達，調節HSC激活相關的形態學改變。miR214-5p 在HSC轉分化過程以及纖維化肝臟中上調，在人HSC 細胞株LX-2中過度表達，誘導基質金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9，以及a-SMA和TGF-β1。

　　表觀遺傳研究與臨床肝纖維化的診斷和治療

　　影響DNA甲基化的小分子藥物或組蛋白修飾已用于臨床腫瘤治療。一系列miR已作為治療靶向，如LNA-抗miR-122已在丙型肝炎病毒感染者中進行臨床研究。Zebularin是DNA甲基轉移酶抑制劑，可抑制人眼晶狀體上皮細胞－肌成纖維細胞轉分化，防止黏附、遷移和增生。具有相似機制的抗肝纖維化藥物正在研發，迷迭香酸和黃芩苷可抑制經典Wnt信號和表觀去除PPAR-γ的抑制。

　　異常miR表達伴隨肝纖維化進展。肝纖維化動物和人體標本研究可識別與纖維化相關的特異性、主要miR表達譜。異常miR表達的信息可能為揭示纖維化發生機制和為肝纖維化診斷提供標志物，并有助于促成有效和安全的肝纖維化治療策略。