近兩年來,丙型肝炎尤其是基因1型丙型肝炎病毒(HCV)感染治療研究的進展很快,特別是直接作用抗病毒(DAA)藥物的問世,給HCV感染的治療帶來了新希望。目前有兩種HCV的NS3/4A蛋白酶抑制劑博賽潑維(boceprevir,BOC)和特拉潑維(telaprevir,TVR)已被美國食品藥物管理局(FDA)批準上市。為此,美國肝病研究學會(AASLD)于2011年10月更新了。
基因1型慢性HCV感染治療指南
1.初治患者的治療
循證醫學證據
博賽潑維
SPRINT-2研究顯示,4周聚乙二醇干擾素α(Peg-IFNα)聯合利巴韋林(RBV,標準治療)的導入期治療后,24周BOC聯合標準治療的三聯應答指導治療(RGT)治療,以及44周的BOC三聯治療,與標準治療相比,可明顯提高丙型肝炎基因1型初治患者的持續病毒學應答(SVR)率,分別為63%、66%和38%。且24周BOC三聯RGT治療與44周BOC三聯治療療效相似。在白人及黑人中均可發現同樣的結果。
特拉潑維
ADVANCE研究顯示,TVR聯合標準治療對于基因1型感染初治患者,即使TVR治療8周和12周后繼續標準方案的治療,SVR率仍可達69%和75%,而標準治療組僅為44%。
ILLUMINATE試驗是開放性隨機試驗,旨在評價對于TVR三聯治療獲延長快速病毒學應答(eRVR)的患者,將療程從24周延長至48周是否有益,發現延長療程并不能改善SVR,24周和48周療程的SVR率分別為92%和87.5%。
推薦意見
1.基因1型慢性丙型肝炎患者的優化治療可為BOC或TVR聯合Peg-IFNα和RBV的三聯治療(1,A)。
2.BOC和TVR不能單獨使用,必須聯合Peg-IFNα和RBV(根據體重調整劑量)使用(1,A)。
針對初治患者
3.在為期4周的Peg-IFNα和RBV導入期治療后,推薦BOC(800mg,3次/天,間隔7~9小時,餐中服用)聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療24~44周(1,A)。
4.對于無肝硬化的患者,經4周導入期治療后,給予BOC聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療,如HCVRNA在第8周及24周檢測不到,則可給予28周(4周導入期和24周三聯治療)的短療程治療(2a,B)。
5.對于BOC、Peg-IFNα和RBV的三聯治療,如治療第12周HCVRNA>100IU/ml或24周仍可檢測到HCVRNA,應停止治療(2a,B)。
6.TVR推薦劑量為750mg,3次/天(間隔7~9小時),餐(非低脂飲食)中服用,TVR聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療12周,之后給予Peg-IFNα和RBV治療12~36周(1,A)。
7.對于無肝硬化的患者,給予TVR聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療,如HCVRNA在第4及12周檢測不到,則可給予24周短療程治療(2a,A)。
8.對于肝硬化患者,給予BOC或TVR聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療,療程應為48周(2a,B)。
9.對于TVR聯合Peg-IFNα和RBV的三聯治療,如治療的第4周或12周時的HCVRNA>1000IU/ml和(或)24周時仍然可以檢測到HCVRNA,就應該停止治療(2a,B)。
2.經治患者的治療
循證醫學證據
博賽潑維
RESPOND-2研究顯示,在基因1型治療失敗者中,采用BOC三聯治療,SVR率高于單用標準方案,在復發患者中,SVR率分別為75%和69%,標準方案組為29%;在部分應答患者中,SVR率分別為52%和40%,標準方案組為7%。
特拉潑維
REALIZE研究顯示,在經治患者中,尤其是在復發者中,TVR三聯治療(總療程48周)可顯著增加SVR。在初始聯合TVR12周或4周后聯合TVR12周,復發者的SVR率分別為83%和88%,而標準治療組為24%;部分應答者的SVR率分別為59%和54%,而標準方案組為15%;無應答者的SVR率分別為29%和33%,而標準方案組為5%。
對于復發患者,如能獲得eRVR,療程也許能縮短至24周。
推薦意見
10.對于經過標準的干擾素-α或者Peg-IFNα和(或)RBV治療但出現復發或者出現部分應答的患者,推薦給予BOC或TVR聯合Peg-IFNα和RBV的三聯治療(1,A)。
11.對于經標準的干擾素α或者Peg-IFNα和(或)RBV治療而無應答的患者,推薦給予TVR聯合Peg-IFNα和RBV的三聯治療(2b,B)。
12.基于BOC或TVR三聯治療的RGT策略,可用于復發患者的治療(BOC為2a,B;TVR為2b,C),也可用于部分應答患者的治療(BOC:2b,B;TVR:3,C),但不推薦用于無應答患者(3,C)。
13.對于接受BOC聯合Peg-IFNα和RBV治療的經治患者,如第12周HCVRNA>100IU/ml,應該停止所有治療,因為患者可能已發生了病毒耐藥(1,B)。
14.對于接受TVR聯合Peg-IFNα和RBV治療的經治患者,如果第4或12周HCVRNA>1000IU/ml,應停止所有治療,因為患者可能發生了病毒耐藥(1,B)。
3.患者的監測
推薦意見
15.給予基于蛋白酶抑制劑的聯合治療時,如果患者出現貧血,則應考慮進行RBV的減量(2a,A)。
16.給予基于蛋白酶抑制劑的聯合治療時,應該嚴密監測患者的血清HCVRNA水平。如果出現病毒學突破(血清HCVRNA水平相對最低點升高超過1log),則應停止蛋白酶抑制劑的治療(1,A)。
17.當給予一種蛋白抑制劑聯合治療時,患者如果沒有出現病毒學應答,或者出現了病毒學突破,或者出現了復發,則不應該再給予另外一種蛋白酶抑制劑的治療(2a,C)。
4.基因IL28B的檢測
循證醫學證據
編碼干擾素γ的IL28B基因多態性與丙型肝炎抗病毒治療后SVR的獲得以及HCV自發清除的關系非常密切,其中一個起重要作用的就是單核苷酸多肽性(SNP)是rs12979860。
一項研究顯示,在接受標準方案治療的白人患者中,rs12979860CC者的SVR率為69%,而CT者為33%,TT者為27%;在接受標準方案治療的黑人患者中,rs12979860CC患者SVR率為48%,而CT患者為15%,TT患者為13%。
對于蛋白酶抑制聯合標準方案的三聯治療,IL28B基因型也與SVR的獲得有關。
在SPRINT-2研究中,白人患者rs12979860CC的SVR率為80%,而CT患者為71%,TT患者為59%。
ADVANCE研究中,白人患者rs12979860CC的SVR率為90%,而CT患者為71%,TT患者為73%。且IL28B基因型與eRVR相關。
推薦意見
18.對于Peg-IFNα和RBV的標準方案治療或者基因1型HCV感染患者接受聯合蛋白酶抑制劑的三聯治療,IL28B基因型均是預測患者獲得SVR的強有力因素。
因此,在治療前應該考慮對患者進行IL28B基因型的檢測,以了解患者在治療后獲得病毒學應答的可能性,并幫助確定患者的治療療程。
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