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    偏頭痛是臨床常見的原發性頭痛，女性的累積發病率明顯高于男性。臨床實踐及多項流行病學調查發現幾乎半數的女性偏頭痛發病與月經周期有明顯的相關性。長久以來關于月經性偏頭痛的概念存在不同的認識和定義，2004年在頭痛疾病的國際分類第二版（ICHD-Ⅱ）中對月經性偏頭痛的分類和診斷標準進行了修訂，本文就月經性偏頭痛的診斷、流行病學、臨床特點、發病機制及治療和預防進行綜述。

    一、月經性偏頭痛的定義和診斷標準

    ICHD-Ⅱ將月經性偏頭痛列為兩個獨立的疾病實體，即單純月經性偏頭痛（pure menstrual migraine）和月經相關性偏頭痛（menstrually related migraine）。前者的診斷標準：發生在有月經來潮的婦女；符合ICHD-Ⅱ無先兆性偏頭痛的診斷標準；頭痛發生在月經來潮之日的前2天到后2天期間（即從月經來潮的前2天到月經期的前3天）；在連續的3個月經周期中至少有2次發作；在月經周期的其他時間沒有偏頭痛發作。后者的診斷標準：發生在有月經來潮的婦女；符合ICHD-Ⅱ無先兆性偏頭痛的診斷標準；頭痛發生在月經來潮之日的前2天到后2天期間（即從月經來潮的前2天到月經期的前3天）；在連續的3個月經周期中至少有2次上述發作；在月經周期的其他時間也有偏頭痛發作。診斷不能單純依靠患者的回顧性自述，應根據隨時記錄的關于頭痛發作和月經周期相關的頭痛日記。

    二、月經性偏頭痛的流行病學及臨床特點

    偏頭痛是一種累積發病率較高的神經系統疾病，Stewart等在美國進行的一項涉及12萬戶家庭共163 186人的調查中，女性偏頭痛的累積發病率為43%，男性為18%，約50%的女性偏頭痛患者的頭痛發作和月經存在相關性。既往的調查研究中月經性偏頭痛的累積發病率有較大的差異，在對頭痛門診患者進行的回顧性研究中，其累積發病率在26%～60%。一項對荷蘭1 181位生育期婦女進行的調查，月經性偏頭痛的累積發病率僅為3%左右。造成上述明顯差異的原因可能包括調查對象來源、診斷標準的不同以及診斷操作流程的差異。女性偏頭痛患者中，月經相關性偏頭痛占35%～54%，單純月經期偏頭痛患者占4%～21%。

    不論是以社區人群為基礎的研究還是面向頭痛門診患者的調查，均發現無先兆性偏頭痛的發生率在月經期前后有明顯升高。Stewart等進行的以人群為基礎的調查中發現無先兆性偏頭痛發作的相對風險在月經前2天最高，其次是月經的前2天，但頭痛的持續時間、嚴重程度、對日常活動的影響程度在月經期前后和非月經期無明顯差異；伴有先兆的偏頭痛發作頻率在月經期并沒有明顯的升高。而在Couturier等進行的同樣以人群為基礎的調查中通過受訪者主觀的回顧發現，月經期發生偏頭痛的疼痛程度更重，持續時間更長，藥物治療效果更差。MacGregor等研究中，155例頭痛門診的女性患者記錄了共693個月經周期的頭痛日記，發現在月經的前5天偏頭痛發作風險開始升高，在月經的當天和以后的5天內偏頭痛發作的風險升高2倍以上，在月經的前3天發生嚴重偏頭痛及偏頭痛伴有惡心、嘔吐的相對風險最高。Granella等和Martin等進行的同樣是針對頭痛門診患者記錄頭痛日記的研究也得到了類似的結果。此外，治療月經期偏頭痛緩解癥狀需要的藥物劑量較治療非月經期發生的偏頭痛更大，應用藥物治療后無疼痛和長時間無疼痛的比例較低。Dowson等進行的英國偏頭痛婦女調查問卷研究中，月經期偏頭痛引起的日常活動受限比例高于非月經期發生的偏頭痛。Martin等發現月經性偏頭痛的嚴重程度與月經前期綜合征（包括情緒障礙、乳房脹痛、四肢酸痛、腹脹等）的嚴重程度存在明顯的相關性。

    三、月經性偏頭痛的發病機制

    流行病學資料提示激素水平的變化在偏頭痛的發病中起重要的作用：青春期前男性和女性偏頭痛的發病率幾乎相當，而進入成年期后女性偏頭痛的發病率上升至男性的3倍；絕經后雌激素水平明顯下降，偏頭痛的發病率也顯著減少；在絕經后應用雌激素替代治療的婦女中，偏頭痛的發病要明顯高于不應用雌激素的婦女。而似乎反方面的證據顯示，有偏頭痛的婦女在雌激素水平比較高的妊娠期偏頭痛發作明顯下降，在分娩后隨著雌激素水平的下降偏頭痛發作幾率卻再次升高。因此，早在20世紀70年代Somerville等就提出，持續維持在較高或者低水平的雌激素對偏頭痛的發生起保護作用，而雌激素水平在高低之間的波動是引起偏頭痛發生的危險因素之一。之后進行的一系列研究為上述理論提供了證據。既往的臨床資料發現應用口服避孕藥的婦女在1周的停藥間隔期偏頭痛的發生明顯增加。Amir等追蹤了98例參與體外受精及胚胎移植的婦女，在體外受精及胚胎移植中通過人工干預造成比生理狀態下更明顯的雌激素水平波動，黃體中期應用促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）造成雌激素水平的明顯下調，而在該期偏頭痛發作的次數和比例明顯高于其他時期，且既往沒有偏頭痛病史者在人為下調雌激素水平期間也出現了偏頭痛發作。

    女性月經周期是生理狀態下的激素水平波動，雌激素水平在月經期明顯降低并引起“雌激素撤退性出血”。如前文提到的，偏頭痛的發生幾率在月經期前后明顯升高，尤其是在月經來潮的當日和次日。MacGregor等調查了30例月經性偏頭痛患者，在連續的3個月經周期中記錄患者頭痛發作的情況并測量尿中雌激素、孕激素等水平。隨著雌激素水平開始下降，偏頭痛的發作頻率開始升高，在雌激素水平最低的月經當日和次日偏頭痛的發生幾率最高。在月經期前給予補充外源雌激素能夠顯著降低月經期偏頭痛的發作次數和嚴重程度。盡管在月經期也存在孕激素的明顯降低，但補充孕激素卻不能減少月經期偏頭痛發作，提示月經周期中孕激素水平的變化可能并非是月經期偏頭痛發生的原因。因此，MacGregor等進一步提出，月經期雌激素水平的撤退性降低是月經期偏頭痛發生的重要原因，而在撤退性下降之前持續較高的雌激素水平也是偏頭痛誘發的必要原因，這也解釋了為什么排卵期雌激素水平下降不易引起偏頭痛發作。但MacGregor等和Martin 等的研究均發現，患者的基礎雌激素水平、雌激素水平變化的幅度和速度與偏頭痛的發生和嚴重程度均無明顯相關性。

    關于雌激素水平變化引起月經期偏頭痛的病理生理機制，目前認為有以下幾個方面：

    （1）通過誘導一氧化氮的合成和釋放調節血管張力；

    （2）影響三叉神經節的基因表達及信號轉導；

    （3）調節5-羥色胺的合成和代謝減少單胺氧化酶A（MAO-A）的含量；

    （4）通過調節中樞神經系統阿片類遞質系統。

    四、月經性偏頭痛的治療

    月經性偏頭痛的治療包括非藥物性治療、急性期藥物治療、短期及長期預防性治療。

    1. 非藥物治療：包括患者的自我管理（如接受正規、合理的診斷和治療，記錄月經周期和頭痛日記），明確及去除發作的誘因（如咖啡因、酒精、藥物濫用），改善生活方式（如規律作息及飲食、運動鍛煉等）。

    2. 急性期藥物治療：幾乎所有應用于偏頭痛急性發作的治療都對月經性偏頭痛有良好的療效，包括非甾體類抗炎藥、咖啡因、麥角類衍生物、曲坦類藥物以及緩解惡心、嘔吐癥狀的對癥治療。多項前瞻性或回顧性隨機、雙盲、安慰劑對照研究證明多種曲坦類藥物對于緩解月經性偏頭痛有良好的效果。Pringsheim等匯總和評價了19項關于月經性偏頭痛治療藥物的臨床研究，在急性期治療中，舒馬曲坦50 mg及100 mg，利扎曲坦10 mg，甲滅酸（mefenamic acid）500 mg的證據最充分。

    3. 短期預防性治療：短期預防性治療適用于那些月經規律、月經性偏頭痛發作頻繁、單純急性期治療不足以有效緩解癥狀的患者，在月經期前后偏頭痛發作危險較高的時候用藥，這樣既能減少和緩解月經性偏頭痛發作，也避免了長期預防用藥帶來的藥物副作用。非甾體類抗炎藥、麥角類衍生物、雌激素、曲坦類藥物、鎂制劑等均有小樣本的臨床試驗提示能有效預防和減輕月經性偏頭痛發作。對于短期預防性治療，目前缺乏大規模隨機雙盲對照臨床研究證據，有待于進一步研究。

    4. 長期預防性治療：長期預防偏頭痛發作的藥物均可以考慮應用于共同預防月經性非偏頭痛及非月經性偏頭痛，包括托吡酯、丙戊酸鈉、普萘洛爾等，但目前同樣缺乏這方面的臨床試驗證據。

    目前并不建議常規給予持續補充雌激素的長期預防，但對于部分月經不規律、偏頭痛發作頻繁、明顯影響日常活動且常規治療效果不佳的婦女，可以考慮應用。同樣，其療效和風險有待于進一步的臨床試驗評價。

    五、結語

    月經性偏頭痛在偏頭痛的婦女中有較高的患病率，與月經期雌激素水平的突然降低有關，其持續時間更長，程度更嚴重，更易伴有惡心、嘔吐等癥狀，對藥物的治療反應更差。各種應用于偏頭痛治療和預防的藥物都對月經性偏頭痛有效，此外，短期及長期補充雌激素也是治療和預防的手段之一。目前，尚需要進一步的基礎研究明確雌激素水平下降引起偏頭痛的機制及個體易感性差異的原因。短期和長期預防性治療的各種藥物也有待于進一步的臨床試驗評價。